转自：领域研究｜IFN-γ与肿瘤免疫 (baidu.com)
导读
IFN-γ是唯一的II型干扰素，也是Th1细胞、CD8+T细胞、γδT细胞、NKT细胞、NK细胞、树突状细胞和巨噬细胞产生的标志性细胞因子，它参与细胞的抗病毒、抗肿瘤和免疫调控作用。早于30年之前，IFN-γ已经被临床用于治疗癌症和病毒感染，但是结果不尽人意，原因就在于IFN-γ的受体IFNGR广泛表达于人体内的有核细胞，这就导致IFN-γ无法有效地靶向肿瘤细胞。IFN-γ受体的广泛分布反映了IFN-γ在固有免疫和获得性免疫中的多效性，对于IFN-γ与抗肿瘤免疫的研究也经久不衰。
IFN-γ信号通路概述
有生物活性的IFN-γ为可溶性同源二聚体细胞因子。IFN-γ二聚体与其细胞表面受体IFNGR1（α亚基/CD119）结合并诱导IFNGR1二聚化，再与2个IFNGR2（β亚基）结合形成受体复合物。受体复合物中的IFNGR1激活JAK1激酶，IFNGR2激活JAK2激酶，JAK1和JAK2的激活使受体磷酸化，从而招募并磷酸化STAT1。磷酸化之后的STAT1形成二聚体并转移至细胞核，与基因组上启动子区的GAS（IFN-Gamma-activated sequence）结合，从而调控下游基因的转录。许多受IFN-γ/STAT1信号通路调控的基因为转录因子，因此IFN-γ/STAT1信号通路可以间接调控更多下游基因的表达。同时IFN-γ/STAT1信号通路可以激活MAPK、PI3K-Akt, 以及NF-κB信号通路，这也使IFN-γ/STAT1参与了更多基因的表达调控。IFN-γ可以调控30多种基因的表达水平，产生不同的细胞反应。
IFN-γ自身的主要诱导剂是IL-12，IL-12与其受体IL-12RB1/2结合，信号通过JAK传导，磷酸化STAT4，并由STAT4诱导调控IFN-γ的表达，IL-12的许多功能是通过诱导IFN-γ来实现的。
IFN-γ信号通路（图片来源：Gocher AM,et al.Nat Rev Immunol. 2022.Mar;22(3):158-172.）
IFN-γ在肿瘤微环境中（TME）的作用
所有有核细胞均可表达INFGR1响应IFN-γ信号，因此IFN-γ在肿瘤微环境中的作用十分复杂，它既发挥抗肿瘤作用，在某些条件下也有促进肿瘤发生的作用。
IFN-γ在肿瘤微环境中的作用（图片来源：Gocher AM, et al. Nat Rev Immunol. 2022. Mar;22(3):158-172.）
IFN-γ在抗肿瘤的作用
IFN-γ通过转录调控CXCL9、CXCL10和CXCL11及其同源受体CXCR3在T细胞、NK细胞、单核细胞、DC和癌细胞的表达和分泌，促进免疫细胞向TME迁移。活化的CTL对TME的趋化性增加可增强细胞毒性作用并限制肿瘤生长。
IFN-γ通过诱导凋亡，或非凋亡细胞死亡来杀伤肿瘤细胞，例如IFN-γ诱导肿瘤抑制基因IRF1，降低Bcl2的表达，上调Bak表达，促进细胞色素C从线粒体释放和Caspases活化，导致肿瘤细胞凋亡。IFN-γ诱导的STAT1上调肿瘤细胞中死亡受体FAS及其配体FAS-L的表达，以及肿瘤细胞系中TRAIL及其受体死亡受体5（DR5）的表达，直接或间接诱导肿瘤细胞凋亡。
此外IFN-γ还可以通过促进巨噬细胞活化、上调抗原处理及呈递分子的表达、促进Th1细胞的生长及活化、促进NK细胞的功能、调控B细胞的功能等方式发挥抗肿瘤作用。
IFN-γ可以促进肿瘤发生
短时间IFN-γ刺激可以上调肿瘤细胞MHC-Ⅰ类分子表达和抗原递呈，然而长时间IFN-γ 暴露却可能导致肿瘤逃逸。肿瘤细胞一方面可以通过影响IFN-γ或其下游基因的表达与活性，使之对IFN-γ 依赖的免疫监视作用出现低反应性，进而发生免疫逃逸。另一方面，IFN-γ 也可以通过激活PD-L1、CTLA-4、吲哚胺2，3-双加氧酶1 等重要免疫逃逸基因、促进髓源性抑制细胞和调节性T 细胞等免疫抑制细胞扩增和发挥效应，进而实现免疫逃逸。
IFN-γ与细胞因子风暴
除了在肿瘤免疫中的作用，值得一提的是近期有关COVID-19病理生理学研究表明，细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）与疾病的严重程度密切相关，特别是IFN-γ、TNF-α、IL-6、IL-2、IL-15 和 IL-18等炎症因子释放增加。抑制CRS的发生对于COVID-19重度患者的治疗来说将是一个非常有效的手段。其中，IFN-γ和TNF-α是两种重要的促炎细胞分子，且两者联合作用会导致炎症性细胞死亡（包括焦亡、坏死、凋亡），主要是通过激活JAK/STAT1/IRF1信号轴、诱导NO产生，进而驱动Caspase8依赖性的细胞死亡。因此，IFN-γ和TNF-α可作为COVID-19危重病例的潜在治疗靶点，用于减缓严重感染患者的疾病进展。
ABclonal开发了一系列高品质的IFN-γ及其受体蛋白，高敏ELISA及抗体对原料，助力IFN-γ相关药物研发。
IFN-γ与肿瘤免疫重组蛋白相关产品
IFN-γ与肿瘤免疫抗体相关产品
蛋白产品案例展示
RP01038 Recombinant Human IFN-γ
表达系统：E coli
标签：No tag
纯度测定：
活性测定：
Immobilized Human IFNGR1/CD119 at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Human IFN-γ with a linear range of 0.98-1.97 ng/mL.
RP01070 Recombinant Mouse IFN-γ
表达系统：HEK293
标签：C-Fc & His
纯度测定：
活度测定：
Recombinant Mouse IFN-γ stimulates mouse bone marrow-derived macrophages(BMDM) and peritoneal macrophages differentiation into M1 Macrophages(classically activated macrophage). The expression of the related biological markers TNF-a, Nos2, IL-1β, and IL-6 was detected to be significantly upregulated.
RP00200 Recombinant Human IFNGR1
表达系统：HEK293
标签：C- His
纯度测定
The purity of Human IFNGR1/CD119 Protein (Cat.RP00200) was greater than 95% as determined by SEC-HPLC.
Immobilized Human FNGR1/CD119 at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Human IFNG with a linear range of 0.98-1.97ng/mL.
病理IHC抗体案例展示
Human intestinal adenocarcinoma (negative controlsamples)
Human lung cancer sarcoma
Human lung adenocarcinoma
Human appendix
Human tonsil
Human normal pancreas
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