近些年NASH新药研发似乎成为一种热潮，不仅国际大公司如诺华、辉瑞、礼来有在研管线，其它不少明星公司或者新兴创业公司也一起把NASH新药研发这把火越烧越旺。汤森路透最新检索NASH研发管线有约190个靶点（去年140左右），三期有6个，处于二期的30多个，处于一期的20多个，随时间推移管线会明显增加。除了肿瘤（包括肿瘤免疫）和糖尿病，NASH似乎是最活跃的研发领域之一，和乙肝管线数量相同，相信会很快远远超越乙肝，高速增长的研发管线肯定是由NASH巨大市场决定的。
奥贝胆酸（胆汁酸性FXR激动剂）是NASH适应症走的最快的产品，目前在三期临床研究，期望明年获批上市。虽然它已获批上市，作为熊去氧胆酸效果不明显情况下的二线产品，治疗原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）临床适应症，但其肝脏毒性导致的个别PBC病人死亡也令人担心其在NASH临床上的安全性。紧随其后的PPARα/δ双激动剂、ASK1抑制剂、ACC2/5抑制剂、泛Caspase抑制剂、ACC抑制剂、FGF19/21大分子等在不同规模二期试验中也表现出一定的单药效果。目前不同机理的联用成为一种趋势。不同公司在针对自身产品设计了联用策略，期望明显优于单一药物疗效，同时降低安全风险。
鉴于NASH新药研发的迫切性和复杂性，本文将探讨研发中某些需要了解和重视的问题，属于个人观点，限于篇幅不可能涉及太多，期望启发引导研发人员思考解决这些问题。
不同阶段脂肪肝病人对药物治疗的依赖性
一般来讲，对药物的依赖性应该是只有进展到NASH才形成的。但从内分泌医生角度来看，单纯性脂肪肝（不伴有NASH）就有用药指征。原因考虑到只有阻止早期脂肪肝形成才能阻断由其导致的中后期NASH和纤维化肝硬化进展；同时又能控制脂肪肝引起的全身代谢紊乱的恶性循环。另外，之前认为后期肝硬化阶段基本上不可逆转或者药物抗纤维化治疗无效，但这种观点也已受到极大质疑，已有不少报道证据表明肝硬化至少是代偿性肝硬化药物能够部分逆转。一些抗炎抗纤维化脂肪肝新药已被设计观察在F4肝硬化病人长期（12个月）抗纤维化疗效以及5年无事件存活率来评价抗NASH效果，比如ASK1抑制剂，Galectin抑制剂和泛Caspase抑制剂三期设计等，甚至包括对门脉高压的直接／间接影响。
然而针对NASH临床试验，为提高成功率，不少肝病专家认为NASH临床试验最好治疗时机是在NASH伴有纤维化阶段（F2-F3），这个阶段病人出现了肝功能损伤但不严重，NASH病理特征明显（脂肪堆积，肝脏炎症（凋亡）和纤维化）。关键是这个阶段进展较快药物治疗能够突显效果，并对肝损伤进展独立危险因子纤维化能够评估。
无论是在早、中期开始治疗脂肪肝或者NASH，国际上目前统一采用病理NAS/SAP评分和纤维化评分共同或者其中之一改善来评估NASH新药治疗终点，这样单纯性脂肪肝因为无法应用以上评分其适应症治疗会受到FDA挑战。但一些公司的确选择这个阶段病人（无病理检查筛选），采用影像学结果入组病人并把二期终点也设定为无创检查结果。当然这些公司期望利用简化二期结果来实现快速进入三期的目的，但三期获得FDA认可仍需要以上统一终点。这种风险也只能公司自己承担。上面谈到，单纯性脂肪肝也需要治疗，那么是否今后考虑单独为单纯性脂肪肝设定终点（包括全身代谢改善）？另外，即使两个所谓金标准也并不能精确预测哪些NASH病人治疗后是否会发生进展以及多久发生进展。因此，随着无创技术更新，若干年后FDA接受无创检查结果作为主要终点也很自然。
综上所述，目前临床管线覆盖所有阶段不同机理抗脂肪肝和NASH新药，但最终哪些新药能够通过临床试验验证和获批上市让我们拭目以待。
Konerman MA et al. J Heptol. Sep 2017.
部分在研NASH新药疗效尚需更多证据
研发者选择新靶点会注重在研新药靶点有效性安全性，尤其是处于临床二期以上的靶点药。
以肝病穿刺病理NAS/SAP和/或纤维化评分改善为POC依据，奥贝胆酸、GFT505（PPARα/δ双激动剂）、GS-4997（ASK1抑制剂）和Cenicriviroc（CVC,CCR2/5抑制剂）达到不错的临床终点（见下表），而其它很多如Aramchol（SCD1抑制剂）、ACC抑制剂、FGF19/21、ThR β甲状腺激动剂等二期影像有肝脏脂肪降低（CAP），肝硬度（MRE）改善和某些血液生物标记好转，但缺乏肝脏病理金标准评分。鉴于后者靶点二期临床时间较短（12-24星期），病人数量有限，因此可能需要更多临床试验数据来确定理想的疗效。当然不排除后者靶点弯道超车以满意的临床三期结果更快获得上市。
Connolly JJ et al. Journal of Clinical and Translational Hepatology 2018.
似乎具有多种机制的靶点新药会优于单一机制进而获得青睐。由于NASH发病机理和进展复杂性（称此为综合症），个体病人主要发病机制可能会有很大差异，因此将来药物治疗会提倡精准选择和精准治疗。原则上讲，伴有代谢紊乱的NASH治疗宜选择增加降糖胰岛素增敏剂，降脂药物，如奥贝胆酸、GFT505、Aramchol、FGF19/21、ACC抑制剂、GLP1等。对于出现明显肝功能改变需要应用或者增用具有抗炎效果的CCR2/5抑制剂，VitE等，也可以考虑具有抗炎的抑制凋亡药物ASK1抑制剂和泛Caspase抑制剂。而合并有纤维化出现的应当应用或加用抗纤维化性能的ASK1抑制剂或CCR2/5抑制剂等。奥贝胆酸展现出抗纤维化机制和临床证据，也可以考虑作为抗纤维化治疗新药。GLP1临床抗纤维化也有报道，并表明有抑制星状细胞功效，但尚需更多临床证实。遗憾的是，寄予希望的抗纤维化胶原形成的Loxl2抑制剂临床试验失败。但鉴于其临床前有不错的数据，是否考虑研发更有活性的小分子？
联合用药
NASH确切机制还不清楚，目前认为是多重打击而非双重打击所致。因此个体病人发病机理和进展阶段不尽相同，简单说单一靶点药物在不同病人不一定达到相同药效。今后临床治疗NASH病人可能会增加两个选择。1、联合用药，改善脂肪，抗炎（凋亡）和抗纤维化三类药物在中后期阶段病人联合使用；2、依据特殊检查（精准诊断）确定哪种靶点在器官尤其是肝脏表达活性确定相应药物。很明显后者临床受很大限制，前者方法更容易采纳。联合用药不仅从机理而且临床前/临床都有一些证据。FXR激动剂被认为是联合用药的基础单药，它与他汀类、CCR2/5抑制剂、泛Caspase抑制剂、ASK1抑制剂、GFT505、ACC抑制剂、DDP4抑制剂等临床或者临床前联用都有设计和数据。不少联合方案体现出相对药效优势。吉利德公司在NASH新药联用方案和实践处于领先地位，他们目前最成功的临床联合用药是ASK1+Loxl2抑制剂。
24周的二期联合治疗，ASK1抑制剂在两个剂量组联用LOXL2抑制剂都明显改善纤维化，而单用LOXL2抑制剂与安慰剂比较并无疗效。
最近吉利德又公布了12周ASK1和非胆汁酸FXR激动剂以及ACC联用结果。联合治疗组脂肪变性，肝脏生化和纤维化标志物有改善，而且表现出良好耐受性安全性。但影像肝脏硬度（纤维化）没有改善。因此如能提供肝脏病理结果将会进一步确定联用疗效。
从联合用药原则上讲，如果不增加安全风险，抗脂肪形成+抗炎+抗纤维化三种药物可以合理联用在NASH病人治疗。临床实践中，研究者可以根据自身条件（管线）设计有特点而又可能协同的组合，比如GFT505+CCR2/5抑制剂、FXR激动剂+泛Caspase抑制剂、ASK1抑制剂+FXR激动剂、ACC抑制剂、GFT505、DGAT抑制剂等。
但注意避免盲目随意开展临床联用方案和实施，如可能先在临床前体外试验和动物模型上做尝试。
NASH靶点也可以拓展到更多的适应症
目前NASH靶点研发如火如荼，看中的就是巨大的疾病市场和需求。事实上，NASH不少靶点是从其他适应症延伸而来，而NASH新靶点又可以拓展到其它疾病领域，这就为研发NASH新药增添更多信心。比如FXR激动剂提前成功获批PBC并上市；FXR激动剂也在研发乙型肝炎； PPARα/δ激动剂也在尝试PBC；ASK1抑制剂，CCR2/5抑制剂和VAP1抑制剂在糖肾和肾脏纤维化；泛Caspase抑制剂和组合ASK1/Loxl2抑制剂延伸到门脉高压等等。
国内NASH新药研发现状和机遇
国内NASH研发虽然落后于国外，但相关药企和临床医生正在努力缩小差距。据不完全统计，有近20家国内药企开展NASH新药研发。这些公司包括广东众生、正大天晴、广生堂、拓臻、东阳光、泽璟、君圣泰、先为达、微芯等。广东众生凭借三个NASH新药管线，一个即将进入二期临床的优势处于国内领头军地位。药明康德借助其国际化研发平台为不少国内客户开发了多个不同靶点新药，两个已经获得CFDA IND临床批件（其中一个即将进入二期）。鉴于目前国内开发NASH新药的势头，1-2年后预计至少有10多个在研药物将获得CFDA临床批件。
临床前研发存在不少的技术等困难，分子机理和体内药效药理可能是其中最主要的挑战。机理探索采用体外细胞研究，往往需要肝细胞、星状细胞、Kupffer细胞、肝脏内皮细胞单独培养或者共同培养。有需要时还要采用NASH病人肝脏组织和血液细胞完善机理研究。鉴于NASH发病机理复杂性，没有动物模型能够理想模拟人类NASH环境、机制和病理，不同靶点药物可能在不同模型发挥功效，这样在临床前体内药理研究中模型的正确选择至关重要。有报道表明蛋氨酸胆碱缺乏（MCD）饲料诱导的NASH模型基因表达谱和人类NASH相对接近，但此模型在研发中目前并不是被广泛采用，因为MCD模型缺乏代谢紊乱特征和体重随试验延长明显降低缺陷。不少其它模型也存在一定缺陷，可能针对不同靶点药物显效。制药公司如果和科研机构合作对目前常用NASH模型进行基因谱分析同时对相关的肝脏生物靶点表达测定，得到的结果将大大提高精准模型选择。据我们了解，国内一些公司在NASH项目精准选择体内体外模型上已经做了不少努力和尝试，提高了新药研发成功率和效率。
从NASH临床试验看，国内尚无参加完整国际多中心NASH二期或者三期临床试验经验。但随着中国加入ICH，大量国际多中心NASH临床试验涌入，促使国内医生增强对试验的责任感和相关技能的提高，毕竟国内有全球近1/5-1/4 脂肪肝NASH病人巨大的市场。事实上我们也欣喜的看到，国内相关医学专业协会已经高度重视NASH临床诊治和药物开发，成立了全国脂肪肝诊治中心等。一些原创性NASH临床试验如VENS项目即将完成病人招募。
总之，NASH新药研发是近几年兴起的热点。虽然生活方式干预对脂肪肝/NASH有治疗效果，但远不能取代新药需求，尤其是NASH伴有纤维化阶段对药物有很强依赖性。不少新药展现出一定程度的疗效，期望很快上市。但药物完全治愈脂肪肝/NASH还有很大的挑战。为此今后新药研发需要考虑以下策略：（1）开发有一定优势Me Only/Better 新药；（2）继续发现和验证更有效新颖靶点；（3）探索合理有效联合用药。
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