新英格兰医学杂志2021年发表了两篇重磅报道（axi-cel的3期ZUMA-7研究和Polatuzumab Vedotin用于初诊DLBCL的3期POLARIX研究），认为新型靶向疗法的成功应用可以改善弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的临床结局，两个报道也给了我们以鼓励，在精准医疗的时代应进一步追求基于机制的治疗策略，从而达到治愈DLBCL的目标。
CANCER CELL杂志近日发表了赵维莅教授为通讯作者的一篇文章，针对精准医疗时代DLBCL的治疗进行点评（条条大路通靶向治疗），现整理如下。
根据Sehn和Salles在今年新英格兰医学杂志那篇重磅综述《Diffuse Large B Cell Lymphoma》（可参考弥漫大B淋巴瘤综述---Gilles Salles《新英格兰医学杂志》），在目前R-CHOP一线免疫化疗的情况下，80%-90%的低危DLBCL患者(IPI 0-1)可获得持久缓解，30%-40%的中/高危患者(IPI 2-5)无法治愈（图1）；至于二线治疗，化疗敏感的复发性DLBCL患者的标准治疗是自体干细胞移植(ASCT)，约25%的患者对挽救治疗有反应，随后可以接受ASCT并获得持久缓解。然而早期复发/难治性DLBCL患者的预后仍然较差。
Polatuzumab vedotin是一种靶向B细胞表面抗原受体CD79b抗体药物偶联物。Tilly等进行的双盲、安慰剂对照、国际3期POLARIX研究显示，polatuzumab vedotin、利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松(pola-R-CHP)在新诊断的中/高危DLBCL患者中优于R-CHOP。Axicabtagene ciloleucel (axi-cel)是一种靶向B细胞表面抗原CD19的CAR-T细胞疗法。Locke等在另一项随机、国际3期ZUMA-7研究中发现，与标准二线治疗相比，axi-cel可显著延长早期复发/难治性DLBCL患者的EFS和PFS。这两项重要研究均提供了直接证据，证明新型靶向治疗策略，无论一线还是二线治疗，均可能改善DLBCL的临床结局。
然而，我们在参考这两项研究时，仍需要考虑亚组间治疗效果的异质性。例如在POLARIX研究中，>60岁、IPI评分3-5分或ABC亚型DLBCL患者中观察到了pola-R-CHP组明显获益，但≤60岁患者亚组和GCB亚型DLBCL患者亚组却未显示显著获益。与之相反，在PHOENIX研究中，BKT抑制剂伊布替尼联合R-CHOP却改善了<60岁的ABC-DLBCL患者的预后，并且在MCD和N1基因亚型的患者中观察到更显著的改善，3年OS率达100%（可参考凤凰照常升起：从伊布替尼PHOENIX研究，到DLBCL基于基因的精确治疗）！
Wright等人认为，富集EZB和ST2基因亚型的GCB-DLBCL可能对PI3K、BCL2或EZH2信号通路抑制剂反应更佳。
总之，临床预后指数和基因亚型可以积极的整合入靶向药物（表面抗原/细胞内信号通路）的个体化选择，用于未来DLBCL临床试验的设计。
在ZUMA-7研究中，对于高级别B细胞淋巴瘤（包括双打击、三打击淋巴瘤）和年龄≥65岁的患者，与标准治疗相比，axi-cel能延长EFS和PFS。axi-cel组91%和标准治疗组83%（包括ASCT）的患者发生了≥3级不良事件，而严重不良事件的发生率分别为50%和46%。CAR-T的特异性不良反应方面，6%的患者发生了≥3级细胞因子释放综合征，21%发生了3级或以上神经系统事件，但及时使用托珠单抗和/或糖皮质激素患者中未观察到与细胞因子释放综合征或神经系统事件相关的死亡。在119例复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者中开展的多中心、单臂ZUMA-1研究与ZUMA-7研究结果相似，表明axi-cel在<65岁和>65岁患者中均可带来较高的持续缓解率且安全性可控。
除了DLBCL基因亚型，肿瘤微环境的相关分析对于发现缓解持久性和治疗失败机制的生物标志物也至关重要。最近，Kotlov等对4655例DLBCL患者微环境的转录组学进行分析，确定了与不同生物学畸变和临床行为相关的4种主要淋巴瘤微环境(lymphoma microenvironment, LME)类别：生发中心(germinal center，GC)LME和间充质(mesenchymal， MS)-LME亚型以基质细胞丰富为特征，多富集于GCB-DLBCL；而基于炎症细胞存在得以识别的炎症(inflammatory，IN)-LME亚型则含有更高比例的ABC-DLBCL；免疫耗竭(immune depleted，DP)-LME亚型被剥夺了环境成分，其T细胞募集显著下调。在一线免疫化疗治疗后，GC-LME和MS-LME亚型具有相似的PFS获益，其次是PFS较差的IN-LME和DP-LME亚型。然而ZUMA-7研究结论与之相反，认为对CAR-T治疗敏感的高级别双打击B细胞淋巴瘤主要富集于DP-LME。
IN-LME亚型可高度表达巨噬细胞源性T细胞检查点配体PD-L1以及抑制分子IL10和IDO1，从而为溶细胞性T细胞创造了抑制性环境，通过诱导CAR-T细胞耗竭来限制CAR-T细胞活性。因此，这些微环境类别如何与基因亚型相互作用，从而影响免疫化疗或CAR-T治疗疗效，这个问题还需要进一步研究。
DLBCL的特征是两年内早期可能复发，随后生存曲线会出现明显的平台期，这表明治愈概率较高，更准确地说，在24个月时达到无事件或无进展生存期（EFS24或PFS24）的患者的总生存期与健康人群相当。而在可能的未来治疗中（图1），pola-R-CHP一线治疗也许可延长中/高危患者的缓解期。然而，为了使超过90%的中/高危DLBCL患者达到EFS24或PFS24（正如在低危DLBCL患者中所达到的），可能需要 R-CHOP或pola-R-CHP联合信号传导抑制剂和免疫调节剂，同时针对遗传和微环境脆弱性，才有可能实现。至于二线治疗，除了在12个月后复发的化疗敏感DLBCL患者（他们常规接受ASCT治疗），还需要预测早期复发/难治性患者，从而给予积极的抢先（preemptive）CAR-T治疗。
总之，根据POLARIX、ZUMA-7和其他重要研究令人鼓舞的结果发布，我们期待定制的、靶向治疗的新路线，以实现治愈DLBCL。
参考文献
Peng-Peng Xu,Yu-Jia Huo,Wei-Li Zhao.All roads lead to targeted diffuse large B-cell lymphoma approaches. Cancer Cell.2022 Feb 14;40(2):131-133. doi: 10.1016/j.ccell.2022.01.013.
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