摘要
鼻型结外NK/ T细胞淋巴瘤(ENKTCL-NT)是一种与EB病毒感染相关的恶性肿瘤，在一些亚洲和拉丁美洲国家具有地理和种族优势。ENKTCL-NT表现为坏死性过程，影响鼻腔或上呼吸道消化结构，很少发生在鼻外部位，如皮肤和胃肠道。ENKTCL-NT的特点是预后不良，与临床分期和治疗无关。然而，在过去的二十年中，其临床病理、遗传和分子特征的研究取得了进展，化疗方案的改变，结合放疗，显著提高了这些患者的生存，特别是在初始阶段。基于这些原因，我们对ENKTCL-NT的历史背景进行了概述，并对其潜在的病因、临床病理和分子特征、预后模型、当前的治疗方案和未来有潜力的治疗方法的发展方向进行了最新综述。
概述
在鳞状细胞癌和腺癌之后，淋巴瘤是第三常见的鼻窦癌，占头颈部恶性肿瘤的12 - 15%。鼻型结外NK/ T细胞淋巴瘤是一种与EB病毒(EBV)感染相关的恶性肿瘤，表现为主要影响鼻腔或上呼吸道消化结构(鼻)的坏死过程，很少影响鼻外部位，如皮肤、软组织、睾丸和胃肠道。特征性坏死继发于肿瘤细胞引起的血管损伤(血管坏死和血管破坏)。该淋巴瘤在一些亚洲和拉丁美洲国家表现出地理和种族偏好。诊断具有挑战性，特别是在非流行地区和儿童，因为其临床表现可能与反应性或炎症过程相混淆。
最早的ENKTCL-NT的报道可追溯到19世纪晚期，尽管该疾病的性质尚不清楚，而且其目前的分类是在不到30年前，它具有相对较新的临床和组织学特征。此外，最近的研究发现了涉及其发病机制的遗传学和分子途径的新发现，改变了传统的治疗模式，提高了这种传统上无论分期上或治疗上来看，都以预后不良而著称的疾病的生存率。基于这些原因，我们对ENKTCL-NT的历史背景进行了概述，并对其临床、组织学、分子和遗传特征以及当前的治疗方案进行了最新综述。
2.命名的历史背景和分类
自1897年以来，麦克布莱德就描述了溃疡性坏死性和未知性质的破坏性病变，影响面部中部、鼻子和/或上呼吸道，导致死亡，上呼吸道溃疡坏死性增生性病变。随后，其他术语如致命的中线肉芽肿和多态性网状组织被应用(表1)。尽管这些术语被认为仅仅是临床和描述性的，一些作者将致命的中线肉芽肿作为一种排除诊断，一旦其他传染性疾病，自身免疫性疾病和肿瘤疾病被抛弃。然而，这种疾病的性质尚不清楚，大多数患者接受了抗生素、抗真菌药物、手术、皮质激素甚至化疗和放疗，但均未成功。随着细胞遗传学和分子生物学方法的发展，Ihshii et al.在1982年将这种情况定性为鼻T细胞淋巴瘤。此后，由于非典型淋巴样细胞的特征性组织学生长模式，提出血管中心型淋巴瘤一词，并被修订的欧美淋巴瘤(REAL)分类所认可。后来，EBV与T细胞鼻淋巴瘤之间的关系被发现。1994年，Suzumiya等人进行了免疫组化和Southern blot分析，结果表明这些淋巴瘤起源于不同成熟阶段的NK细胞(CD3+、CD56+和TCR-) 。最后，在1996年，ENKTCL-NT一词被提出，后来被纳入2001年世界卫生组织(WHO)的淋巴瘤分类，并在2017年的当前分类中保持不变。
3.流行
ENKTCL-NT在两个主要地理区域更为普遍:亚洲(例如，中国、日本、台湾、泰国和韩国)以及拉丁美洲，主要是来自墨西哥、危地马拉、秘鲁和巴西的土著后裔，他们与亚洲人有遗传关系。在这两个地区，ENKTCL-NT约占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的10%和结外淋巴瘤的30%，是最常见的T细胞和NK细胞肿瘤，而在美国、加拿大和欧洲，ENKTCL-NT很少见，占NHL的不到1.5% 。ENKTCL-NT频率近年来似乎在美国增加，尽管主要影响亚太岛民和西班牙裔。
相反，MD安德森医院的一项研究表明，73例患者中60%发生在白人患者身上;然而，德克萨斯州人口中很大一部分是拉丁美洲移民(特别是墨西哥人)及其后代，这可能影响了ENKTCL-NT的流行。一些罕见的地理位置，如非洲和欧洲国家的报告显示，这种淋巴瘤虽然发生率较低，但可在世界范围内发生。
大多数患者为成年人，中位年龄为46-60岁，但年龄在9 - 89岁之间。ENKTCL-NT在男性中更为普遍，在大多数研究中占55 - 78%。它很少会影响儿童和青少年，报告的大多数病例来自中国、日本和危地马拉。
4.致病因素
4.1EBV病毒
尽管确切的机制尚不清楚，但EBV似乎在ENKTCL-NT的发病机制中发挥关键作用，因为它是所有受影响种族的共同因素。此前一项关于EBV阳性自然杀伤细胞(NK)恶性和非恶性细胞的细胞学和细胞遗传学特征的研究表明，EBV感染本身不会引起恶性转化，可能涉及其他基因异常。
EBV感染的NK细胞和微环境细胞产生IL-2、IL-9和IL-10，它们是促进增殖和潜在膜蛋白1(一种致癌蛋白)过表达的细胞因子。另一种可能的EBV介导的致癌机制是NF-κB信号通路的激活，有助于增加生存期和抑制凋亡。
慢性活动性EBV感染(Chronic active EBV infection, CAEBV)是一种T/ NK细胞增生性疾病，通常具有较长的临床病程，主要发生在儿童和年轻人，与ENKTCL-NT具有相似的地理分布，导致儿童系统性EBV阳性T细胞淋巴瘤和ENKTCL-NT的风险。CAEBV的临床表现从皮肤表现(如蚊虫叮咬过敏和疫苗水样淋巴增生性疾病)到全身受累(发热、肝脾肿大和淋巴结炎)。有人认为，在CAEBV的背景下，EBV感染的T/ NK细胞在增殖过程中可积累多种基因组失衡，导致恶性转化。事实上，CAEBV和ENKTCL-NT在形态学和免疫表型特征上可能存在重叠，这使得正确诊断有必要建立临床相关性。
免疫基因的遗传多态性与某些NHL相关;例如，中国人群出现淋巴细胞毒素α基因(LTA) +252 G >多态性，其发生ENKTCL-NT的风险增加，提示其遗传易感性与宿主对EBV的免疫应答有关。
最近，两种肿瘤发生的多阶段模型被提出:1)感染后遗传改变和2)遗传改变后感染。在这两种疾病中，除了EBV感染外，其他因素，如人类白细胞抗原(HLA)关联、遗传背景、外部因素、遗传突变、表观遗传修饰和病毒突变等都可能涉及。然而，还需要进一步的研究来阐明这些机制。
4.2基因异常
ENKTCL-NT的发病机制似乎与多种基因改变有关。染色体6q21−23区域经常被删除(36 - 60%的病例)，该区域包含多种抑癌基因，如PRDM1、ATG5、HACE1和FOXO3，通过比较基因组杂交阵列，被认为是ENKTCL- NT肿瘤发生的触发的候选基因。
体外研究表明，ENKTCL-NT中转录因子STAT3经常被激活，提示其具有致癌作用。这种激活可能是由于位于6q缺失区域的蛋白酪氨酸磷酸酶kappa (PTPRK)的缺失，因为PTPRK减少了酪氨酸705的磷酸化，而酪氨酸705对STAT3二聚体的形成至关重要。此外，通过二代测序，在55.9%的ENKTCL-NT中发现了JAK/STAT通路的基因改变。
尽管在新加坡34.5%的ENKTCL- NT病例中，外显子组测序检测到了JAK3激活突变，并通过Sanger测序进行了验证，但在日本和韩国人群中，这些突变并不常见。研究使用针对性的测序和全外显子测序发现中最常见的突变ENKTCL-NT涉及肿瘤抑制基因:BCOR(32%),其次是DDX3X在日本(12%),和DDX3X在中国(20%),而在TP53突变和JAK-STAT 通路相关基因不太频繁。墨西哥24%的病例检测到p53突变。此外，有研究表明，EBV感染可能通过LMP1下调具有肿瘤抑制功能的microRNAs如miR-146a和miR-15a，有助于肿瘤的发生。然而，ENKTCL- NT中这些基因改变的频率仍然相对较低，或者在不同研究和地理区域之间存在差异，这使得很难将这些发现转化为临床意义。需要进一步的研究来阐明哪一个主要的遗传事件(与EVB感染有关)触发了这种淋巴瘤的肿瘤发生。
4.3生活方式和环境因素
职业或社会经济地位被认为是这种疾病的潜在危险因素。日本农民(父亲和儿子)中出现的家族性ENKTCL-NT病例没有发生基因突变，这表明持续接触不同类型的杀虫剂可能是一个危险因素。一项亚洲多中心研究显示，与个体经营者和特殊工人相比，农民(农药使用者)和化工厂工人中ENKTCL-NT的频率增加。尽管上述研究没有考虑到这一点，但在这一患者子集中，社会经济因素也可能与较高的ENKTCL-NT发病率有一定的相关性，主要是在贫困指数高的国家。尽管很少有研究提到ENKTCL-NT与贫困之间的可能联系，这可能与营养不良、免疫反应、环境因素以及缺乏医疗和卫生服务有关，这一潜在联系在危地马拉的一项研究中得到强调，其中90.6%的受影响患者是玛雅人后裔，社会经济地位较低(S´anchez-Romero等人，2019年)。此外，还有来自印度和非洲国家的病例，表现非常好斗，一些患者是农民、文盲和/或营养状况差，表明ENKTCL-NT、贫困和非常好斗的表现之间存在相关性;以及生活在偏远农村社区的患者的潜在漏报;然而，这些潜在的关联还需要进一步研究。
5.临床特点
最常见的首发症状是鼻塞，偶尔表现为流涕或鼻出血，其次是水肿和溃疡性坏死病变，影响上呼吸道和面中部，主要是鼻皮肤和粘膜、鼻中隔、鼻副窦和鼻咽。这些病变通常会延伸到邻近的结构，如皮肤、面颊、眶部、上唇、腭部和口咽，在某些情况下会导致严重的面中部破坏和畸形(。(图1-A)口腔内表现包括腭部溃疡、口腔与外侧结构沟通、部分病例为上颌牙龈溃疡。(图1 b)。上牙槽嵴和/或牙龈的病变可能类似侵袭性牙周病，甚至韦格纳肉芽肿病。从症状出现到诊断的时间可能从2个月到1年不等，平均持续时间为4.8个月。总体而言，在大多数大型病例系列中，很少有有良好记录的临床描述，尽管危地马拉的一项研究提供了20多名患者的临床或影像学记录。鼻ENKTCL-NT患者多为I期II期(Ann Arbor分期)，10-20%为播散性疾病，继发累及皮肤、胃肠道、淋巴结或中枢神经系统(CNS)。原发肿瘤发生在这些区域是不常见的。在一些弥散性病例中，初次检查时可能会遗漏原发鼻肿瘤，可能导致错误的鼻外分类。b症状(发烧、夜间出汗和体重下降)的频率在不同的研究中是不同的，从3.7%到57.7%不等，似乎在鼻外肿瘤中更常见。骨髓(BM)在诊断时受累是不常见的，但它在疾病过程中发展的1.9-16%的患者中可见到，在这些病例中，发生噬血细胞综合征(HPS)的可能性较高，这是显著降低生存期的主要并发症(中位生存期为26 - 40天)，其特征为高热、全血细胞减少、脾肿大、凝血功能障碍、高铁血症、骨髓瘤和肝脏的噬血细胞作用。HPS可表现为ENKTCL-NT的诊断，在临床过程中或作为疾病的复发。
6.显微特征和免疫表型
ENKTCL-NT由非典型淋巴样增生组成，表现为血管中心生长模式，伴有血管破坏和血管周围透明样坏死(血管壁纤维蛋白样改变)，以及地形性坏死。(图2 A, B) ENKTCL-NT的细胞学方面，如多形性等级和大小，是可变的。大多数病例以中型细胞为主，局灶性大转化细胞，但可见大、小混合细胞。在以小细胞为主的病例中，多形性通常轻微，而中型到大型细胞可以高度多形性或间变性。主要在大型肿瘤细胞中容易发现有丝分裂象，常出现核破裂和凋亡小体。一般来说，组织学特征或变异与临床结果不相关。
肿瘤细胞胞浆CD3和细胞毒性颗粒(颗粒酶b, TIA-1，穿孔素)免疫组化阳性，大多数表达NK细胞标志物CD56(约84%)(图2 C-E)。CD43和CD45RO通常呈阳性，T细胞谱系的亚群表达CD5、CD8和t细胞受体(TCR)。其他T细胞和NK细胞相关标志物，如CD4、CD8、CD16和CD57，很少表达。除了免疫组化外，EBV原位杂交(ISH)阳性是确认ENKTCL-NT诊断的必要条件，有助于与周围T细胞淋巴瘤(非特异性(NOS)， EBV阴性)进行鉴别。(图2 F) 基于对NK细胞标记物、TCR表达或重排的免疫组化、流式细胞术、southern blot和聚合酶链反应的分析，我们知道大多数ENKTCL-NT与NK细胞谱系相关或源自NK/ T细胞前体，大约10 - 18%的病例符合T细胞谱系的标准。然而，到目前为止，这两个谱系之间没有临床病理上的差异，因此，他们不能为临床目的分离。
7.诊断
ENKTCL-NT的早期诊断可能具有挑战性，主要是在非流行地区。因误诊而使用抗生素和抗真菌药较为常见，延误了正确的治疗。临床上，主要的鉴别诊断是慢性鼻窦炎或鼻炎和感染性疾病，如鼻硬化症、面部蜂窝织炎和深部真菌病。然而，出现中线组织破坏并最终导致腭溃疡或穿孔的其他情况必须考虑:可卡因滥用、韦格纳肉芽肿病、淋巴瘤样肉芽肿病、利什曼病和三级梅毒。ENKTCL-NT的显微镜鉴别诊断包括表现为非典型淋巴样浸润引起血管炎、血管破坏和坏死的疾病，如淋巴瘤样肉芽肿病和Wegener肉芽肿病。鳞状细胞癌可作为假上皮瘤性增生病例的鉴别诊断。小细胞为主且有大量炎症浸润的肿瘤，可与炎症过程混淆。
必须通过镜检、免疫组化和EBV - ISH进行活检确诊。因此，当受到影响时，腭粘膜被证明是获得代表性活检的较好部位，因为鼻粘膜和鼻皮肤的样本往往出现广泛的坏死、强烈的炎症浸润和叠加感染。这可能会阻碍诊断过程，最终可能需要进行几次活组织检查。对于ENKTCL-NT的鼻腔病变，可以接受传统的成像方式，如计算机断层摄影或磁共振，以获得局部肿瘤侵袭的信息;然而，它们对检测亚临床转移不够敏感，而正电子发射断层扫描-计算机断层扫描(PET/CT)是标准的成像方式。在鼻外ENKTCL-NT的病例中，PET/CT上鼻腔区域无高代谢病变足以排除隐匿性原发肿瘤。需要额外的检查，如BM涂片/活检和PET/CT，以确定疾病的分期和程度。由于脑脊髓炎活检的形态学改变可能是微妙的，建议执行EBV ISH来检测隐匿或轻微的脑脊髓炎累及，从而确认播散性疾病。在最近的一项研究中，PET/CT在新诊断的早期患者的分期和骨髓评估方面表现令人满意，因此，作者认为在这类患者中，有可能替代BM活检。
8.治疗
最初，放疗(RT)被认为是ENKTCL-NT最可靠的治疗方法，而包含蒽环类药物的化疗(CT)方案，主要是CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松)，被保留到晚期。然而，系统复发的高发生率(25-40%)是仅接受RT治疗的患者仍存在的问题，随后，研究表明，CT和RT联合治疗的患者有更好的生存趋势。因此，在大多数情况下，这种联合治疗方式被认为比单独RT带来更好的治疗结果;此外，国家综合癌症网络(NCCN)支持的首选方法是推荐适合接受CT的患者进行放化疗。然而，对于不适合接受CT检查的I/II期局限性鼻部疾病患者和老年低危患者，单独放疗(50 - 55 Gy)仍然是一种选择。在选定的患者中，单独的放疗也能产生长期缓解。1273名患者的回顾性分析,报道称,对低风险患者(年龄< 60年、性能状况/ ECOG评分< 2,I期疾病,正常的乳酸脱氢酶,和没有原发肿瘤入侵),独自RT(中等剂量50 Gy)取得了良好的结果(5年复发率:18.8%)。另一项对105例I/II期ENKTCL-NT患者的回顾性研究得出结论，在局限性早期疾病中，放疗作为主要治疗手段的疗效良好(5年总生存率:66%)，而加用CT并没有明显的生存改善。然而，在这两项研究中，大多数CT治疗的患者都接受了CHOP或choplike方案，因此，还需要进一步使用更有效的CT进行比较研究。
关于放疗剂量，如上所述，对于选定的单独放疗的患者，建议等于或大于50 Gy。尽管这些值在放疗与CT结合时可能会发生变化，并且取决于CT的类型，但已有报道辐射剂量在放化疗环境中的重要性:早期/前期局限性ENKTCL-NT患者剂量≥54 Gy(单独或联合CHOP或CHOP样CT)(5年总生存率:76%)比剂量<54 Gy(5年总生存率:46%)疗效更佳。在Vargo等人的研究中，>剂量为50 Gy时的5年OS为62%，剂量<50 Gy时的5年OS为53%。然而，有几项研究将40-50 Gy的放疗剂量与非蒽环类CT方案作为并行或顺序的治疗方式，结果优于蒽环类CT。
临床靶区面积(CTV)是指覆盖所涉及的解剖结构及邻近结构的区域范围。在一些ENKTCL-NT病例中，很难诊断出真正的肿瘤扩展，这主要是由于继发炎症和肿瘤本身的破坏性。因此，国际淋巴瘤放射肿瘤学小组的指南提出了扩展累及部位放疗(ISRT)的概念。在几项研究中，使用边缘覆盖肿瘤总体积的扩大CTV显示了高的局部控制率。
近年来,高度适形放射技术,如强度调制RT (IMRT),调节容积弧形治疗(VMAT)和三维适形RT,已被证明有一些优势,如降低毒性(急性和晚期),以及保护正常组织,从而改善生存在头部和颈部癌症。国际放射肿瘤学协会(International Group of Radiation Oncology of lymphoma)的《结外淋巴瘤指南》推荐对局限性ENKTCL-NT患者应用IMRT或VMAT的扩展ISRT。
一项中国研究纳入了接受明确高剂量和延长累及场调强放疗(伴或不伴CT)的早期ENKTCL-NT患者。中位辐射剂量为50GY。无4级或5级急性或晚期毒性报道。但部分患者出现轻度毒性;最常见的毒性反应是粘膜炎，其次是口干、吞咽困难、皮肤反应、发热和干眼症。本研究的结论是，对于早期鼻ENKTCL-NT患者，大剂量和延长受累区调强放疗显示了良好的局部控制、OS和无进展生存期(PFS)，且毒性较轻。
由于CHOP或CHOP-like CT对ENKTCL-NT无效，可能与肿瘤细胞表达p -糖蛋白/MDR1(多药耐药1基因)有关，CT治疗ENKTCL-NT的有效性通过使用基于铂或L-天冬酰胺酶的非蒽环类含方案显著增强，如DeVIC(地塞米松、依托泊苷、异环磷酰胺和卡铂)，DICE(地塞米松、异环磷酰胺、顺铂、依托泊苷)，GDP(吉西他滨、地塞米松和顺铂)，LVP (l -天冬酰胺酶，长春新胺和泼尼松龙)，GELOX(吉西他滨，L-天冬酰胺酶和奥沙利铂)，SMILE(地塞米松，甲氨喋呤，异环磷酰胺，L-天冬酰胺酶，和依托泊苷)和AspaMetDex (l -天冬酰胺酶，甲氨喋呤和地塞米松)。
CT方案如2/3 DeVIC和GELOX对I/II期鼻部疾病显示满意的结果，建议作为一线治疗。对于晚期、难治性、复发或非鼻部疾病，SMILE和其他含l -天冬酰胺酶的治疗方案是值得注意的，但在这一患者亚群的结果仍不理想。此外，SMILE具有极高的毒性，可导致并发症，如41-92%的患者出现骨髓抑制(中性粒细胞减少和血小板减少)，60%的患者出现严重感染，17%的患者出现肾毒性，高达7%的晚期/难治性病例出现治疗相关死亡率。在初始阶段使用含铂CT方案同时放疗(50gy)，导致93%的患者出现3/4级中性粒细胞减少，30%的患者出现3级放射相关粘膜炎，因此需要加强支持治疗。尤其是联合使用这两种方案的老年患者。
并行、顺序和三明治式放化疗已经在几个使用非蒽环类CT的前瞻性研究中得到应用，在I/II期的结果具有可比性:2- 3年OS(86 - 88.5%)和5年OS(60 - 70%)。但是，由于直接比较的数据较少，目前还没有确定最佳的放化疗方式。回顾性研究似乎给出了与前瞻性研究相似的结果。一项包括150名同时接受RT-DeVIC治疗的局限性疾病患者的分析显示，5年OS为72% 。在另一项研究中，33例I/II期疾病患者接受序贯放化疗(dice - l -天冬酰胺酶，随后放疗巩固)，5年OS为89.2%。一项对303例I/II期ENKTCL-NT患者的回顾性研究比较了采用非蒽环类CT同步放化疗与序贯放化疗的结果，显示完全缓解率(CR)、两种模式的PFS和OS相似(5年后两组的OS曲线稳定在72 - 75%)。这些数据表明，在有效CT的应用下，同步放化疗和序贯放化疗都是同样有效的。此外，序贯CT + RT有两个主要优点:逻辑上更简单，显示出更好的耐受性。因此，序贯CT + RT是世界上大多数中心早期ENKTCL-NT的选择。
进展期或复发/难治性ENKTCL-NT患者预后仍较差，可从其他治疗方法获益，如免疫治疗、EBV特异性细胞毒性T淋巴细胞(ctl)(见“未来方向:有希望的治疗靶点”部分)和造血干细胞移植(HSCT)。
尽管缺乏前瞻性研究，最近的回顾性分析表明，自体HSCT的疗效有限，而巩固异体HSCT可能对III/IV期和复发/难治性ENKTCL-NT患者有用。同种异体HSCT前的SMILE CT和CR诱导与较好的结果相关，根据调理方案(清除髓或降低强度)或干细胞来源，未观察到PFS的差异。一项对82名接受同种异体HSCT的患者的研究报告，大约三分之一的患者有持久的缓解和生存(移植后2年以上无复发)，表明有强有力的移植物抗淋巴瘤作用。治疗失败和死亡的主要原因是复发，这表明有必要研究改善监测和维持策略，以降低复发风险。由于其复发风险和相当高的治疗相关死亡率，异基因造血干细胞移植应仅在基于风险分层的高度选择的患者中进行。
ENKTCL-NT的中枢神经系统转移虽然罕见，但预后较差。NCCN不建议对ENKTCL-NT患者进行常规CNS预防，最近的一项回顾性研究表明，预防性CNS CT在预防CNS受累性方面可能不是非常有效，但需要更大的队列和前瞻性评估。由于没有特异性的治疗方法，对CNS ENKTCL-NT的异体造血干细胞移植和免疫治疗的前瞻性研究已经提出。
综上所述，ENKTCL-NT目前的标准治疗方案结合了RT和CT，使用非蒽环类方案，其CR和OS率优于CHOP和CHOP样方案，主要适用于I/II期疾病患者。然而，对于晚期和复发患者，需要新的治疗方法。
9.预后和生存
ENKTCL-NT的几种预后模型已被提出，其目的是预测生存和开发风险适应治疗。国际预后指数(IPI)最初设计用于B细胞淋巴瘤，ENKTCL-NT的临床意义较低。随后，建立了ENKTCL-NT的特异性预后系统:韩国预后指数(KPI)，该系统揭示了影响OS的四个独立因素:b症状的存在、晚期、血清LDH水平升高和区域淋巴结的累及。之后，我们提出了自然杀伤细胞淋巴瘤(natural killer cell lymphoma, PINK)的预后指标，并在接受非蒽环类CT的患者中进行了验证，发现了4个独立的预后不良因素:年龄:>60岁，III/IV期疾病，远处淋巴结累及，非鼻型疾病，可分为低危(无危险因素)、中危(1个危险因素)和高危(≥2个危险因素)组。从血液中检测到病毒滴度也独立预后,EBV DNA数据被添加到PINK-E,也有类似的分层:低风险(没有或一个危险因素),中间的风险(两个危险因素),和高(≥3)风险因素风险,显示与操作系统和PFS显著关联。循环EBV DNA和PET/CT已被证明是预测联合放疗和当前CT方案治疗失败风险的预后因素。
具有高危PINK/PINK- e评分的早期疾病可能生存率较低，需要进一步研究来改善其管理和预后。在这个意义上，最近的一项研究比较了RT和GDP两种序贯治疗方式(CT + RT±CT和RT + CT)，结论是即使在现代有效的CT方案中，早期/前期放疗(相对于晚期放疗)对于提高高危早期ENKTCL-NT患者的局部区域控制和生存至关重要。
一般来说，ENKTCL-NT的预后与分期或治疗无关，生存期低于50%，这在大多数使用CHOP或类似CHOP方案的病例系列中显示。然而,在这些回顾性研究,它必须考虑除了CT的类型,还有其他因素可能影响OS,例如,包含鼻外病例和缺乏规范化管理的病人在同一研究(RT, RT + CT或CT单独)。
最近的前瞻性研究严格的入组标准(成人,鼻肿瘤,特定的阶段)和标准化的治疗方案(包含CT结合non-anthracycline方案和RT)表现出CR和OS的改善,在初始阶段可实现70 - 80%和高级阶段约50%。
在治疗期间和治疗后，可通过测量循环中的EBV DNA来监测病程，EBV DNA滴度升高与疾病晚期、治疗反应不良和生存期差有关。这也在目前新的化疗方案中得到了验证，如SMILE，显示了对OS的显著影响。
10. 未来发展方向:有前景的治疗靶点
随着非蒽环类CT治疗方案的出现，早期ENKTCL-NT患者的预后有所改善，但晚期、复发或难治性疾病患者的预后没有改善。除了诱导方案的进一步改进，新的治疗方法的作用，包括但不限于HSCT和免疫治疗，如使用和PD- 1/PD- L1抗体、CD30、CD38、CD52和CD74的策略，以及JAK/ STAT和CTL和NF-κ b信号通路抑制剂，需要进一步研究，因为已经有了新的药物。
通过自体刺激ctl靶向EBV抗原(LMP1/LMP2)在EBV来源的淋巴瘤中显示出持久的CR。在一项临床试验中，11例enkctl - nt患者(6例为活动性疾病，5例为缓解)接受LMP特异性CTL输注。在6例活动性疾病患者中，3例表现出持久的CR。5例缓解患者在放化疗或自体造血干细胞移植后接受ctl巩固，且均保持CR 2-6年。在韩国的一项研究中，8名局限性疾病患者和2名晚期疾病患者在有或没有放疗的CT诱导后，在CR期间接受了LMP1 /2定向的ctl输注，5名患者还接受了自体造血干细胞移植巩固。4年的OS和PFS分别为100%和90%。综上所述，ctl作为一线治疗后的一种维持策略似乎是有效的，可以在没有明显毒性的情况下诱导持久的缓解。这些结果对于高危复发/难治性患者可能是有希望的，并可能是替代HSCT巩固的一种选择。是否早期患者真正受益于CTL输注维持仍有待确定。
约80%的患者在肿瘤细胞中表达程序性细胞死亡配体1 (PD- L1)， 1.3%的患者在肿瘤细胞中表达程序性细胞死亡配体1 (PD- 1)， 11.4%的患者在浸润性免疫细胞中表达。这些是癌症免疫治疗中的重要治疗靶点。nivolumab和派姆单抗的PD-1阻断是一种很有前途的enktll - nt治疗策略，在L -天冬酰胺酶治疗失败的复发、难治的enktll - nt患者中显示出强有力的活性(有或没有异体HSCT)，并且发现了强PD-L1表达和更好的反应之间的相关性。作者建议，在复发/难治性疾病的治疗过程中，可能必须早期使用PD-1阻断以获得最佳效果。
相当比例的enkctl - nt病例表达CD30:范围从38%(cut-off为5%的阳性细胞)到56%(cut-off≥1%的阳性细胞)。该标记物已被提出作为基于抗cd30抗体的治疗药物brentuximab vedotin的潜在治疗靶点，该药物已被用于治疗其他cd30阳性淋巴瘤;然而，其在ENKTCL-NT中的疗效仍有待确定。多数enkctl - nt病例为CD38阳性，且高表达(50%的病例)与不良预后相关，表明CD38作为一种治疗靶点的潜在作用。Daratumumab是一种人抗cd38单克隆抗体，在enkctl - nt中显示了良好的体外疗效。此外，在2例全身复发和中枢神经系统受损伤的患者中记录了持续和短期的反应，这表明daratumumab可能在脑脊液中活跃。需要进一步的研究来阐明daratumumab作为这些患者潜在治疗选择的临床价值。最近，在enkctl - nt中发现了高频率(88%)的CD74表达，这可能是一种新型人源化抗CD74单克隆抗体(milatuzumab)直接靶向的;在B细胞淋巴瘤的临床前模型和I期研究中，这种抗体似乎有希望作为淋巴样肿瘤的治疗策略，但在ENKTCL-NT中仍有待探索。在enkctl - nt病例中，CD52的表达率高达47%，这是一种单克隆抗人CD52抗体alemtuzumab的另一个潜在靶点;该抗体已在T细胞恶性肿瘤中显示出有效性，但其在ENKTCL-NT中的应用报道有限。
JAK-3抑制在临床前模型中显示出抗肿瘤活性，一项评估JAK抑制剂(ruxolitinib)在复发或难治性enktll - nt中的临床试验正在进行中(NCT02974647)。STAT-3突变的enkctl - nt细胞在体外对STAT-3抑制反应敏感。如前所述，NF-κB信号通路的激活在ENKTCL-NT中是一个致癌事件，因此，通过硼替佐米(蛋白酶体抑制剂)与其他CT药物联合在ENKTCL-NT患者的小队列中进行了靶向抑制NF-κB的试验。中位OS为14.9个月，但中位PFS较短(4.3个月);然而，需要更大规模的临床试验来阐明硼替佐米的治疗价值和安全性。
10.结论
enkctl - nt是一种相对较新认识的实体，在过去的20年里，其临床、组织学、遗传和分子特征的相关研究取得了进展。预后模型的发展和当前CT方案的改变显著提高了受影响患者的生存期，主要是在初始阶段。未来enkctl - nt研究的主要方向是进一步了解其发病机制和病因(包括社会经济方面)，改进治疗方法(特别是晚期)，其中靶向治疗、免疫治疗和HSCT似乎是很有希望的。
参考文献：Extranodal NK/T cell lymphoma, nasal type: An updated overview
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