​癌症免疫疗法：PD-1受体抑制剂后院起火

  

  

  

  

  

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癌症的治疗已经进入一场革命，一些药物可以增强T细胞活性，而T细胞可直接识别并清除体内损伤的或癌性的细胞，所以应用这些药物可驱使患者自身的免疫系统去对抗癌症。但想过没，如果那癌性的细胞就是T细胞呢？

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近期Wartewig等人在Nature上以Letter形式报道了这一现象，一种广泛运用的癌症免疫疗法能在小鼠的T细胞非霍奇金淋巴瘤（T-NHL）模型中促进肿瘤进展。

在慢性暴露于病原体时，T细胞的超活化可能会损伤周围的健康组织。为了保护机体免受其害，T细胞会在表面表达一种受体蛋白，就是大家熟悉的程序性细胞死亡-1（PD-1）。

当PD-1与其配体结合时，PD-1信号就被激活，从而抑制T细胞受体信号，减弱下激的PI3K和PKCθ通路活性，使T细胞失活并变成非增殖状态。

但这种保护机制也可以被肿瘤细胞利用，它们通常在表面表达PD-1配体来阻止T细胞应答，从而逃过一劫。

所以对策就是用一种抗体去阻止配体与PD-1结合，重新激活T细胞来对抗肿瘤。这已经成为好几种癌症的治疗中不可分割的一部分（下图a）

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可是Wartewig等人在研究T-NHL背后的机制时，撞见了PD-1在T细胞相关的癌症中暗搓搓搞事情。

他们用T-NHL小鼠模型来观察。该模型中，T细胞的一种亚型被工程改造，以表达一种可引发人类T-NHL的癌性蛋白。这些T细胞持续增殖，直至成为癌症。

作者用基因筛选法，向动物的T细胞中引入随机突变，发现用PD-1表达来干预能可靠地降低癌性T细胞的大量增殖。此外，在人类中，编码PD-1的基因的突变也与更具侵略性的淋巴瘤有相关。

这也好理解，因为在T-NHL中，T细胞就是癌细胞。用PD-1信号来抑制T细胞活性并不会像通常情况那样保护肿瘤，反而会抑制癌细胞的增殖（上图b）。反过来说，PD-1信号的缺失会使T细胞的肿瘤如鱼得水。

在T-NHL中激活PD-1信号的的PD-1配体，可能来激于任何一种免疫细胞类型，甚至就是从肿瘤细胞来的。

最终，Wartewig等人的实验表明，用PD-1抗体治疗T-NHL模型小鼠，就像本来要对患者做的那样，会导致癌性T细胞的快速、致命地增殖。这可提醒了抗PD-1疗法临床应用中一种危险的潜在副作用。

抗PD-1治疗能在多种实体瘤中能显著地提高与疗法相关的生存率，包括皮肤癌和肺癌。在非T细胞源性的血液肿瘤中，也有证据表明是有利于治疗的。

但Wartewig和同事们的工作却提示，在某些癌症中，这样治疗却会使情况变糟。作者们还提示，那些携带PD-1突变的人，使用PI3K抑制剂治疗可能比用抗PD-1抗体更有利。

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这个故事放到人类癌症的情况中该如何理解呢？

首先，有必要考虑到T细胞的种类也是繁复多样的，各种亚型都有独特的功能和特征。近期也有另一个研究表明，PD-1封锁可激活特定的T细胞亚型，而不是普适于所有T细胞。这说明抗PD-1治疗也有可能只当它诱导了导致癌症的那种T细胞增殖时，才会促进疾病恶化。

其次，抑制PD-1也可能影响到肿瘤环境中的其他细胞类型，比如巨噬细胞，它们本来是通瘤生长。

PD-1也会在肿瘤相关的巨噬细胞中表达，而PD-1信号会减弱吞噬作用。并且，抗PD-1治疗会恢复肿瘤相关巨噬细胞的吞噬作用，减轻肿瘤的负担。这些数据表明，在分析抗PD-1的效应时，应把巨噬细胞的作用也考虑到。

此前，抗PD-1疗法也被应用于T细胞淋巴瘤的患者，并没有发生什么灾难性的后果，这也提示其中或许还有另一种机制在捣鬼。也许抑制PD-1会激活其他类型的细胞来与肿瘤做斗争，又或许它根本没影响到这些患者中真正导致癌症的T细胞亚型。

在基于免疫的癌症疗法时代，Wartewig和同事们的工作提出了一个重要的问题：刺激T细胞活性的药物需要小心研究，确保它们不会激发癌细胞增殖。

人们仍需要更深入地了解T细胞源性肿瘤中，抑制PD-1所形成的效应背后的机制。要理解它到底是影响了哪种细胞，以及治疗后这些细胞获得了什么异常性状。这些知识将有助于改善临床治疗，减轻不良反应。

参考资料：

1． Ludin, A. & Zon, L. I. Cancer immunotherapy: The dark side of PD-1 receptor inhibition. Nature 552, 41 (2017).

2． Wartewig, T. et al. PD-1 is a haploinsufficient suppressor of T cell lymphomagenesis. Nature 552, 121 (2017).

3． Lesokhin, A. M. et al. Nivolumab in Patients With Relapsed or Refractory Hematologic Malignancy: Preliminary Results of a Phase Ib Study. J. Clin. Oncol. 34, 2698–2704 (2016).