Kras通路与EGFR耐药

重大发现：治疗携带 KRAS 基因突变肺癌的新方法

网易新闻

2018-08-11 00:00

来源：TumorTalk

众所周知，携带KRAS 基因突变的肺癌通常难于医治，而且目前还没有通过临床验证的有效治疗手段。

以往的观点认为 KRAS 基因突变的肺癌患者会对 EGFR TKIs 产生耐药是因为 KRAS 处于酪氨酸激酶信号通路的下游，KRAS突变导致下游信号通路激活，而它的活性不会因为上游信号通路的抑制而减弱，因此导致耐药。

与以往的观点不同，奥地利维也纳医科大学的团队发现：KRAS基因驱动的肺癌患者体内存在激活的ERBB 信号。使用小鼠模型，患者样本和肿瘤细胞系作为研究模型，该团队发现多种 ERBB RTKs（受体酪氨酸激酶） 表达在 KRAS 驱动的肺癌肿瘤中，ERBB 活性能够扩增 RAS 核心信号通路的信号，促进携带 KRAS 基因突变的肿瘤细胞的增生和肿瘤在体内的发展。

也就是说KRAS对一代TKI药物耐药并不是因为下游KRAS信号通路激活，而是因为激活了其他ERBB家族成员。因此一代TKI仅仅抑制了EGFR信号，而并没有抑制其他ERBB家族成员，从而导致了治疗逃逸，对TKI产生耐药。这种肿瘤逃逸机制揭示了泛-ERBB抑制剂的潜在治疗能力。

阿法替尼是一种泛-ERBB抑制剂，可以阻断肿瘤的逃逸机制。将其纳入治疗方案可能会给 KRAS 引发的肺癌患者带来裨益。

A图：不同实验（A549/A427/368T1 ）中接受Vehicle和afatinib的肿瘤体积变化；

B图：接受不同的抑制剂治疗，肿瘤面积与总肺面积之比；

C图：接受不同的抑制剂治疗的肿瘤数量。

参考文献

Afatinib restrains K-RAS–driven lung tumorigenesis.

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