专家解读
自发性脑出血在我国是一类常见的神经内外科急重症。最新的AHA/ASA指南通过总结大量的循证医学研究，在本篇章中对自发性脑出血合并凝血或血小板功能异常的临床管理提供了全面的推荐意见。
指南对目前自发性脑出血常用内科治疗和神经重症治疗的时机、目标、形式和药物剂量等参数提出了具体的、可操作性强的建议，为制定我国临床标准化治疗方案提供了重要参考。
指南也基于目前循证医学研究的发现，对存在潜在危害或无获益的治疗管理提出意见，如单穿弹力袜预防静脉栓塞、无癫痫发作证据患者的预防性抗癫痫治疗等，有助于更新和提高目前我国临床医生对自发性脑出血的认识，推进临床治疗的规范化。
此外，指南中提出的一些建议，如不同类型凝血酶原复合物、新型抗凝逆转剂的应用，多学科卒中单元的建立等，目前在我国不少地区尚有不足，不同地区之间也存在较大差异。指南也针对目前治疗方案中循证依据的不足进行了总结，对于我国未来完善救治体系、推动医疗水平发展、开展临床研究具有重要意义。
第五部分 脑出血的内科与
神经重症治疗
5.2
止血治疗和凝血功能障碍
5.2.1. 抗凝血剂相关的出血
正文
接受抗凝治疗的ICH患者发生血肿扩大、病情迅速恶化和不良后果的风险增加。处理时需要紧急逆转抗凝剂（图2），并应制定治疗方案和流程。
通常，当怀疑有显著临床影响水平的抗凝剂使用史时，应根据抗凝血剂的类型和给药时间进行治疗而不是等待血液检验结果。对于华法林相关的ICH，4因子（4-F）凝血酶原复合物浓缩物（PCC）在快速替代维生素K依赖的凝血因子方面优于血浆，应与静脉注射维生素K一起给予，以重建维生素K依赖的凝血因子的生成。(请注意，本指南在支持性文献指定使用4-F PCC时，使用术语4-F PCC，而在文献没有指定使用哪种PCC时，则使用更宽泛的术语PCC）。逆转直接凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂的抗凝血作用可以通过特定的逆转剂（分别为依达赛珠单抗和Andexanet alfa）快速进行。然而，关于这些药物在预防血肿扩大或改善功能预后方面有效性的临床数据很少，在实际情况中，临床医生将不得不平衡这些药物的费用和益处。当没有特定的逆转剂时，aPCC或4-F PCC可促进使用直接凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂的患者止血。在使用肝素的患者中，鱼精蛋白可以逆转抗凝作用。
图2. 抗凝血剂相关出血的管理。aPCC，活性凝血酶原复合物浓缩物；DOAC，口服抗凝药；ICH，脑内出血；INR，国际标准比率；PCC，凝血酶原复合物浓缩物。
详细的参考文献解读
1.对于抗凝血剂相关的ICH患者，如果预先没有对于维持生命治疗的限制，在诊断出ICH后，无论有否有INR检测结果，都应立即停用抗凝血剂并尽快进行快速逆转。在一个华法林相关ICH的病例系列回顾中发现，临床中在对患者进行逆转治疗前有明显的时间延迟（从CT检查到PCC使用为平均3.3小时，从入院到逆转剂使用为平均4.8小时）。该研究在控制严重程度（ICH评分）后发现，早期治疗与更好的生存趋势有关。在一项大型的多中心观察研究中，较早（<4小时）逆转VKA相关ICH（达到目标INR<1.3）并控制血压，与减缓患者血肿扩大和较低的院内死亡率有关。该研究同时认为，最后用药时间和肾功能可能是指导治疗最有用的检查，但凝血功能检测结果不应推迟逆转治疗的开始。特定的途径可能会减少逆转抗凝血的时间。在另一项研究中发现，实施包括抗凝血逆转、强化降压、神经外科手术和重症监护在内的一系列治疗，与ICH后30天的较低死亡率有明显关系。根据观察性数据，在有左心室辅助装置（LVAD）的情况下逆转抗凝血似乎与LVAD相关的血栓形成无关。
2.在一项比较4-F PCC（剂量为30 IU/kg）与FFP的随机对照试验中，对于VKA相关ICH发病12小时内且INR>1.9的患者，4-F PCC在快速逆转抗凝方面具有优势（67%的4-F PCC治疗的患者在开始治疗的3小时内达到INR 1.2，而FFP治疗的患者中该比例仅为9%）。此外，4-F PCC与减少血肿扩大风险有关（24小时内18.3%的4F-PCC治疗患者发生血肿扩大，而在FFP治疗的患者中该比例为27.1%）。尽管该研究并未以功能预后为研究目标，但在此方面没有观察到统计学上的显著差异。由于FFP组的血肿扩大率较高，数据安全监测委员会提前停止了这项研究。该研究中，患者SAE或血栓事件方面没有差异。并且输注PCC的速度明显比输注FFP的速度快。早期的一项随机对照试验比较了4-F PCC与FFP在急性大出血和INR≥2.0患者中的应用，包括了24名颅内出血患者。总体而言，该研究显示了4-F PCC止血效果的非劣性，并在快速纠正INR方面具有优势。4-F PCC的剂量可以基于INR和体重（25-50 IU/kg）进行调整，或采用固定剂量方案使用（1500 U用于颅内出血）。最佳剂量策略将需要大型随机研究。尽管在不同的环境下有多种配方的PCC和血浆产品，但大多数产品的相对有效性还没有被系统地研究过。
3.在一项对17名VKA相关大出血患者的病例回顾中发现，无论是否联合维生素K治疗，PCC都能迅速纠正INR。然而，在2个不联合维生素K的PCC治疗病例中，尽管INR最初迅速恢复正常，但12至24小时后又出现反弹性上升。有一个病人在使用不含维生素K的PCC后，血肿增大，临床情况恶化。INCH临床研究（International Normalized Ratio [INR] Normalization in Coumadin Associated Intracerebral Haemorrhage）证实4-F PCC优于FFP，该试验的所有参与者除了4-F PCC外还接受了10毫克静脉注射维生素K。在VKA相关ICH患者中，无论使用何种凝血因子替代物（PCC或血浆），都应静脉注射维生素K，剂量为5至10毫克。
4.证实PCC优于FFP的随机对照试验排除了INR<2.0的VKA相关ICH患者。一项关于华法林相关出血治疗的系统性综述总结了12项研究中的318名患者，其中3项研究包括颅内出血患者。接受PCC治疗的患者抗凝血的纠正速度更快，但临床结局是否得到改善尚不清楚。一项对88名华法林相关ICH且INR>1.2的患者的病例回顾研究表明，PCC比FFP在患者生存方面的获益上具有优势。该研究建议4-F PCC仅在INR≥2.0时使用。一项针对205名VKA相关ICH患者的观察性研究指出，当使用PCC治疗至INR≥1.5时，较高剂量的PCC（>2000和3000 IU）会增加静脉血栓栓塞（VTE）的风险。因此当INR<2.0但≥1.3时，建议使用10至20 IU/kg的低剂量，以实现快速纠正INR并限制血肿扩大。
5.Andexanet alfa是一种重组凝血因子，可逆转对Xa因子的抑制。在一项大型多中心开放标签研究中，对服用Xa因子抑制剂（阿哌沙班、埃多沙班、依诺肝素、利伐沙班）后18小时内出现大出血的患者，Andexanet alfa明显降低了这些患者的抗凝因子Xa的活性，VTE发生率为10%，死亡率为15%。在一份因子Xa抑制剂相关ICH患者的亚组研究中，79%的患者止血效果极佳或良好（12小时后血肿体积增加<35%）。一些小型单中心病例系列研究也描述了Andexanet alfa和PCC的止血疗效、死亡率和安全性的可比性。其中一项小型的单中心研究中，Andexanet alfa组的止血效果较好，但血栓栓塞率较高，并且与PCC相比，使用Andexanet alfa的费用明显较高。在另一个小型比较研究中，Andexanet alfa在6小时和24小时CT影像中的血肿稳定性方面与PCC相似。这些研究对血肿扩大的定义有所不同，且比较Andexanet alfa或PCC患者的预后的数据存在局限，同时因为受到选择偏差导致的组间基线不平衡。因此，尽管Andexanet alfa可以有效地逆转抗因子Xa的活性，但还需要等待随机试验的安全性和临床结局（包括功能预后）的数据。由于因子Xa抑制剂结构的相似性，贝特沙班和依度沙班也可能以同样的机制被Andexanet alfa中和。Andexanet alfa的推荐剂量取决于特定的因子Xa抑制剂和自上次用药后的时间。
6.依达赛珠单抗（Idarucizumab）是一种单克隆抗体，能与达比加群高亲和性地结合，并中和其活性。在一项大型前瞻性队列研究中，在服用达比加群并有严重出血或正在接受手术的患者中，包括了53名ICH患者。该研究发现，依达赛珠单抗5g（以两次2.5g栓剂给药）能够迅速达到达比加群的完全逆转（基于稀释凝血酶时间或蝰蛇毒凝血时间的结果），且与年龄、性别和肾功能无关，5%的ICH患者发生血栓事件。遗憾的是，影像学研究在这些ICH人群中没有被强制要求，并且除了17%的ICH患者在最初5天内死亡外，没有其他关于这些ICH人群的临床预后数据。美国和欧洲的一些真实世界的病例系列都显示了类似的死亡率和可接受的血栓事件发生率，这表明ICH后依达赛珠单抗有治疗作用。但没有对照组和缺乏影像学数据限制了对临床疗效的任何结论。
7.对于服用剂量为37.5至50IU/kg因子Xa抑制剂的健康志愿者，4-F PCC可逆转凝血指标。对10个单臂病例系列的荟萃分析总结了251名接收4-F PCC治疗的因子Xa抑制剂相关ICH患者。在一项多中心观察性研究中，包括172名因子Xa抑制剂相关ICH患者，分别给予了4-F PCC或aPCC，可以观察到这些治疗方法具有更高的止血率和更低的血栓事件风险（血栓风险上aPCC为5%，4-F PCC为3.3%）。在另一个多中心回顾性病例系列中，在服用阿哌沙班或利伐沙班并出现ICH的患者中，aPCC和低/高剂量的4-F PCC在疗效、死亡率或安全性上没有差异。在另一个病例系列中，尽管入院时的Xa因子水平与血肿扩大有关，但使用PCC与血肿扩大、死亡率或功能预后的差异无关。aPCC和4-F PCC还没有在随机试验中被比较对于Xa因子抑制剂的逆转效果，但观察性研究中有更多的证据支持使用4-F PCC，并且它也更广泛地可以被获取。
8.在一项临床前体外研究中，活性炭对达比加群的吸附可以从收集的人血浆中去除达比加群。该研究建议应在达比加群摄入后2小时内、小肠吸收之前给予活性炭。健康志愿者在摄入阿哌沙班2小时和6小时后给予活性炭治疗，阿哌沙班的吸收减少、半衰期明显缩短。相似地，健康志愿者在摄入利伐沙班8小时后给予活性炭，可明显减少暴露。因此，当最近的剂量是在过去2至8小时内服用的，活性炭是DOAC相关ICH的一个补充治疗选择，以促进消除和中和正在进行的抗凝血作用。因为仅有关于出血患者的单例报告，所以不能对临床预后进行评价。
9.在一个前瞻性的多中心病例系列研究中，将接受aPCC（FEIBA，50U/kg）治疗的5名达比加群相关的ICH出血患者与接受支持性治疗的匹配病例进行比较发现，根据医生的评估，用aPCC治疗的患者与匹配的对照组相比有更好的预后，并且没有血栓栓塞事件。在一个小型的单中心回顾性病例系列中，16名达比加群相关的出血患者接受了aPCC（FEIBA）治疗；没有观察到有临床上显著的血肿扩大。这些病例系列，尽管规模较小，且因缺乏对照而受到限制，但表明aPCC可以逆转达比加群，在没有依达赛珠单抗时可以考虑使用。体外凝血酶生成研究表明，PCC增加了凝血酶生成的峰值，对动力学参数有多种的影响，并表明PCC在50 IU/kg的剂量下可以对处于达比加群治疗浓度下的患者产生止血效果。然而，在接受DOACs治疗的健康志愿者中，使用促凝血剂浓缩物（PCC或aPCC）逆转并不能完全恢复流动血液中的纤维蛋白形成水平，尤其是达比加群，这表明非特异性PCC策略在逆转DOACs引起的凝血病方面有潜在的局限性。
10.达比加群由肾脏排泄，在肾功能受损的情况下，消除的时间会延迟。因此，肾脏替代治疗（RRT）能够降低达比加群的血浆浓度，但RRT对临床预后的影响尚不清楚。在一项系统性综述中，纳入了11名接受RRT去除达比加群的ICH患者，患者的肾功能正常或有不同程度的肾功能损伤。该系统性综述发现，血液透析形式的RRT（10名患者为间歇性血液透析，1名患者为连续静脉血液透析）能有效降低达比加群的浓度。大多数患者除接受RRT外，还接受了PCC。同时，大多数患者都能恢复或康复，但有四分之一的患者因颅内出血的进展而死亡。半数患者在停止RRT后达比加群的浓度出现了反弹。
11.鱼精蛋白与肝素（UFH）结合，从而中和了UFH的抗凝血作用。因此，对于UFH相关的ICH患者，静脉注射鱼精蛋白来逆转肝素的抗凝作用是合理的。然而，由于UFH的半衰期很短，而鱼精蛋白可引起超敏反应并且是一种弱抗凝剂，因此在选择所需剂量时需要谨慎。由于存在低血压和支气管收缩的风险，静脉注射鱼精蛋白不应超过50毫克/10分钟；应该反复使用较少的剂量。
12.在一个使用低分子肝素（LMWH）的患者的小型回顾性病例系列研究中，鱼精蛋白只部分逆转了抗凝作用。但大多数病人的出血停止。抗凝血剂仅部分影响了抗凝因子Xa水平，该水平可用于评估抗凝血剂的存在量，但不能预测鱼精蛋白的效果。因此，静脉注射鱼精蛋白以部分逆转LMWH的抗凝血作用是合理的。Andexanet alfa也被证明可明显降低服用依诺肝素的16名患者的抗因子Xa水平。
现有证据的不足和未来研究方向
限制血肿扩大仍然是ICH的一个治疗目标。与确认抗凝指标的逆转相比，目前缺乏关于逆转抗凝治疗临床获益的数据（例如，血肿扩大、功能预后）。
DOACs的抗凝测试的临床实用性尚未确定。应研究血液检测（如抗凝血指标、血栓弹力图、即时检验）对抗凝血治疗逆转的目标作用。
随着我们对疗效、安全性和血栓风险的理解更加明确，抗凝治疗相关ICH的逆转剂选择将继续发展。我们鼓励开发和研究新的抗凝血剂逆转剂。一种新药Ciraparantag（Aripazine）被设计为Xa因子抑制剂（包括达比加群、LMWH和UFH）的通用解毒剂，正在等待II期和III期临床试验。
关于何时使用依达赛珠单抗（Idarucizumab），与最后一剂达比加群使用时间的关系，以及依达赛珠单抗与PCC和其他血液制品的同时使用效果，目前的数据有限。对于已有合并症或低凝状态影响凝血功能的患者，依达赛珠单抗可能无法确保快速止血。
应研究包括降低血压和逆转抗凝血在内的一组治疗的潜在协同效应，以及具体的护理路径（例如，将逆转剂留在病房，无需向血液科咨询，培训护士）。这样的路径可能会缩短逆转抗凝剂前所需的时间并改善预后。
5.2.2 抗血小板药物相关性脑出血
正文
抗血小板药物对ICH预后的影响尚不确定。对25项观察性研究的系统评价发现，脑出血时的抗血小板治疗可导致患者死亡率增加27%，但与功能预后无关。在最近一项包含3545名患者的回顾性队列研究中，单独使用抗血小板药物与较差的功能预后没有独立相关性，而当抗血小板药物与VKA联合使用时，可能会降低患者获得良好预后（mRS评分0-3分）。在另一项随机对照试验中，接受抗血小板治疗的患者亚组具有更差的功能预后和更高的死亡率。但这些研究通常不提供针对应用不同抗血小板药物的单独结果，而不同药物在血小板抑制程度、半衰期和可逆性方面存在差异。在其他临床适应症中，血小板输注、去氨加压素和TXA已被证明可有效减少出血，而对于接受抗血小板药物治疗的自发性ICH患者，以上治疗方法尚未证明有可信的临床获益。这在急诊开颅血肿清除术中除外，通过输注血小板来逆转阿司匹林的抗血小板作用可能会减少术后出血量。
详细的参考文献解读
1.一项中等规模的随机对照试验研究了急性高血压基底节出血并需要急诊开颅血肿清除术同时接受阿司匹林治疗的患者。结果表明，术前输注1U预冷单采血小板，术后24小时无论加或不加额外的血小板单位输注，均可降低术后出血率和出血量。血小板输注也与患者预后中较高的日常生活活动（Activities of Daily Living，ADL）评分和较低的6个月死亡率相关。这项研究也对所有被筛选患者进行了血小板聚集试验，以排除那些对阿司匹林耐药的患者。排除的患者未接受血小板输注，然而，他们的结果与对阿司匹林敏感并接受血小板输注治疗的患者相似。这项研究在方法学上的局限性包括：纳入人群未报告严重不良事件（serious adverse event，SAE）；排除了手术期间止血不完全的病例；手术流程不统一；以及ICH体积测定的方法低于现行标准。在临床实践中，很少在急诊紧急情况下对患者进行血小板聚集检测。
2.在两项针对自发性ICH患者同时服用抗血小板药物的回顾性研究中，其中一项研究显示去氨加压素（0.3μg/kg）治疗与减缓血肿扩大有关。另一项研究包括所有ICH分类，其中42%的患者为脑实质ICH，但未提供亚组分析的结果。在第三项针对自发性ICH患者同时使用抗血小板药物的回顾性研究中，与常规治疗相比，去氨加压素（0.4μg/kg）联合血小板输注治疗并不能减缓血肿扩大或改善功能预后。
3.一项中等规模的随机对照试验显示，自发性幕上ICH未计划进行手术清除合并抗血小板治疗的患者，给与1U血小板治疗（服用ADP受体阻滞剂的患者需2U）用于减缓血肿扩大从而降低死亡率和药物依赖性，这与3个月后功能预后（mRS评分）向更差方向转变相关。并且在具有任何SAE风险的患者中该相关性显著增加。这项研究中，脑内血肿扩大或3个月死亡率没有降低。尽管这项研究开放纳入服用环加氧酶抑制剂（如阿司匹林）或ADP受体阻滞剂（如氯吡格雷）的患者，但190名受试者中只有5人单独服用ADP受体阻滞剂，这限制了该研究的结果普及至阿司匹林以外的抗血小板药物。并且这些研究发现不适用于术前血小板输注。
现有证据的不足和未来研究方向
大多与抗血小板相关的ICH研究仅包括阿司匹林。未来研究对其他抗血小板药物，尤其是对ADP受体P2Y12抑制剂的逆转作用很重要。
在开颅血肿清除术术前血小板输注似乎有利于逆转阿司匹林的效果，但尚不清楚这种效果是否也适用于其他侵入性操作或手术，例如EVD和微创手术（Minimally Invasive Surgery，MIS）。
在中国人群中血小板输注对开颅术前明显逆转阿司匹林效果的有益作用应在其他人群中得到证实，并提供严格的血肿体积数据和不良事件报告。
由于缺乏随机对照试验，去氨加压素的作用尚不确定，但此类试验正在进行中。
血小板输注不能逆转替格瑞洛效果。但一种针对替格瑞洛的单克隆抗体可逆转健康志愿者体内血小板功能的抑制。评估这种解毒剂临床有效性的III期试验正在进行中。
5.2.3 一般止血治疗
正文
血肿扩大在ICH后多达三分之一的患者中有发生，并且与不良预后相关。用于预防血肿扩大的止血疗法仍然是ICH后值得关注的治疗目标。迄今为止，一些大型随机对照试验评估了2种药物，重组因子VIIa和TXA。这些药物对限制血肿扩大的影响并未转化为对患者功能预后的改善。存在CTA斑点征或其他血肿扩大可能的CT指征并不能预测任何一种止血疗法的有益效果。ICH血肿扩大最常发生在发病后的超早期，因此未来的研究需要针对更早期治疗。
详细的参考文献解读
1.目前已经进行了许多II期剂量递增和前期研究，以测试重组因子 VIIa的疗效。在一项IIb期随机对照试验中，使用重组因子VIIa后可观察到血肿扩大和不良功能预后率的显著降低，且呈剂量依赖关系。但严重血栓栓塞事件没有差异。但在一项更大的III期研究中，在ICH发作4小时内使用重组因子VIIa，尽管在80-μg/kg剂量下患者血肿扩大有显著且的限制，但与安慰剂相比，患者3个月的功能预后没有差异。在该研究中动脉血栓事件也显著增加。对重组因子VIIa随机对照试验的荟萃分析显示该治疗对血肿扩大、功能预后或SAE没有益处。然而，一项二次事后分析发现，在血肿体积更小、发病至治疗间隔更短的年轻ICH患者中，重组因子VIIa治疗有改善预后的趋势，这增加了未来研究明确有疗效的患者亚组进行治疗的可能性。在对未能达到招募目标而提前停止的两项随机对照试验的汇总分析中认为，使用CTA斑点征不能有效预测在ICH发病6.5小时内给予80μg/kg VIIa因子的疗效，并且和治疗组之间的血肿扩大情况或功能预后比较没有差异。
2.在一项大型III期随机对照试验中，TXA能够使血肿扩大和七天内的早期死亡率显著但适度减少，但患者功能预后没有显著差异。与安慰剂相比，TXA是安全的，VTE发生率没有增加，SAE发生率减少。该研究有一个8小时的时间窗，且大多数入组患者ICH发病时间大于3小时。研究同时发现，TXA治疗预后与基线SBP数据相关，研究表明基线SBP<170mmHg的参与者使用TXA的预后能够向有利方向转变。在两项CTA斑点征阳性患者的小型II期试验中，（其中一项试验也包括了黑洞征和混合征的患者），患者血肿扩大或3个月的功能预后没有显著差异。在最近一项包括这2项随机对照试验在内的荟萃分析中，TXA治疗能够缓解通过CT指征评估的血肿扩大，但在死亡率或功能预后上没有差异。
现有证据的不足和未来研究方向
目前止血治疗的时间窗仍不确定。具体来说，确定快速给予止血疗法（如重组因子VIIa或TXA）是否会限制血肿进展、降低死亡率和改善功能预后是一个重要目标。这些具有早期治疗窗的止血疗法的更大规模试验正在进行中。
另一个重要目标是确定仍有可能从止血疗法中受益的有血肿扩大风险（除时间以外的因素）的患者。这些因素可能包括预测血肿扩大的成像标志物（例如：斑点征、混合征、黑洞征）或其他成像因素（IVH、体积）或血液测试（例如：血栓弹力图、胶质纤维酸性蛋白），未来研究可针对这些因素以选择最有可能受益的患者。
目前尚不清楚是否存在一个ICH体积阈值，超过该阈值限制血肿扩大的治疗将不会转化为临床获益。
另一个重要的认识空白是确定联合降压和止血治疗是否存在潜在的协同作用。
联系客服
