引用本文
熊道学，姜建渝.脑水肿患儿连续性血液净化应用策略 [J] . 中国小儿急救医学, 2022, 29(4) : 307-311. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2022.04.014.
作者单位：
作者：熊道学 姜建渝
单位：重庆大学附属三峡医院儿童重症医学科
通信作者：姜建渝
Email：13594704198@126.com
摘要
危重症患儿往往存在多脏器功能障碍甚至衰竭，其中合并急性颅内高压及脑水肿者可达14.9%，病死率和神经系统后遗症率较高[1]。近年来，连续性血液净化(continuous blood purification，CBP)治疗在重症医学界取得了重要发展，已成为各种危重病救治包括严重脓毒症、中毒、肝功能衰竭、急性呼吸窘迫综合征、重症胰腺炎等最重要的支持措施之一[2-5]。同时，CBP可通过超滤脱水，清除患儿心肾功能障碍导致的液体潴留，缓解液体超负荷，减轻脑水肿，控制颅高压，目前认为是对脑水肿患儿比较理想的治疗方式[6]。但对于重症患儿，CBP本身引起的患儿血压、血容量、血浆渗透压、药物代谢等多种因素改变，会导致患儿对CBP治疗耐受性下降，甚至会增加脑水肿恶化风险。因此，在CBP治疗过程中，需密切监护低血容量等因素对机体造成的影响，避免脑水肿进一步加重。现就临床需要CBP治疗，同时又合并脑水肿患儿的CBP使用策略进行综述。
1 重视CBP对患儿血容量、血压影响导致的脑灌注下降
相对于传统的血液透析，CBP能连续、缓慢地清除水和溶质，超滤率低，容量波动小，因此，CBP通常是ICU中需要透析的危重、血流动力学不稳定患者的首选治疗方式[7-8]。但合并脑水肿的重症患儿大多存在多脏器功能障碍，内环境紊乱，治疗矛盾突出。尤其是婴幼儿，体质量轻，血容量少，加上脓毒症、心肌炎等疾病往往本身即存在休克、低血压等循环不良表现，即使患儿存在液体超负荷，因毛细血管渗漏等因素，实质上循环血量相对不足。CBP治疗短时间内相对高比例的血液外引，以及不恰当的高速率脱水设置，势必会导致有效循环血量锐减，进而影响血压及脑灌注压，增加脑水肿风险。有研究发现，CBP治疗时低血压发生率可高达49.7%[9]。Lund等[10]通过观察13例接受颅内压(intracranial pressure，ICP)监测的患者在间歇性血液透析或连续性肾脏替代治疗期间ICP的变化情况，发现血液透析与神经危重症患者的ICP升高有关，且最大ICP增加与透析方式无关。因此，对于伴有脑水肿的患儿进行CBP治疗，应尽量避免血容量的剧烈变化，以减少对ICP的影响。在治疗过程中，应对患儿生命体征、中心静脉压、有创动脉压及液体出入量等指标进行动态监测，以便早期发现可能造成的血流动力学影响并及时干预[11]。
1.1 选择适宜容量的滤器管路
体外循环回路中血容量超过机体血容量10%或更多时，在重症患儿中发生严重低血压及血流动力学异常的可能性更大，体外循环血量占比较小的管路和机器可减少相关的并发症，并且提高疗效[12]。因此，选用CBP耗材应尽量避免体外容积(滤器 管路)超过患儿血容量的10%。目前认为，在ICU中，对小体型婴儿和病情更复杂的儿童进行透析的可行性取决于透析通路和回路技术的进步[13]。更小容量的回路，例如心肾小儿透析急救机(CARPEDIEM)、纽卡斯尔婴儿透析和超滤系统(Nidus)等，回路血量仅6.5~45 mL，使透析过程更安全、更可靠，对各种体型及病情危重的儿科患者更有效[14-16]。
1.2 管路滤器预充
尽管小容量回路对婴幼儿及血流动力学不稳定的患儿显示出良好的应用前景，但要得到国际广泛批准使用在短时间内仍难以实现。就目前来讲，临床最常用的CBP回路并非设计用于体重低于20 kg的患者，而最广泛使用的CBP回路具有80~90 mL或超过婴儿血容量10%的容积，这使患儿发生低血压的风险显著增加[17]。因此，对于小婴儿及血流动力学不稳定的患儿，目前建议于治疗转流前用红细胞悬液、血浆、5%白蛋白或胶体制剂预冲滤器及管路，也可边转流边补充血制品或胶体进行容量补偿，以减少CBP对血容量的影响[18]。
1.3 治疗初始流速缓慢设置
CBP治疗时低血压多发生于开始后不久[19]。因此，对于体重低、循环不稳定的患儿，治疗开始15~30 min内，血泵尽量采用低流速率，在生命体征基本稳定的情况下，逐渐阶梯性加大至目标血流速，避免'流空效应'导致血压下降[11]。
1.4 设置合适的超滤及脱水速率
儿童CBP治疗血流速相对较慢，且危重患儿大多存在凝血功能障碍，临床抗凝剂应用较为保守，操作者往往担心凝血致滤器寿命缩短影响液体清除。为尽快缓解液体超负荷，在治疗初期往往设置较大脱水速率，但短时间大量脱水导致的低血容量及低血压，无疑会引起脑灌注下降，从而加重脑水肿。目前认为，治疗脑水肿，'脱水'的目的是让脑水肿减轻，而不是让循环血容量减少，合理的做法是以脑灌注压为治疗目标，保证有效血容量[20]。另一方面，CBP治疗开放了营养物质输入的窗口，保证营养支持。因此，为追求能量供给，难以避免会采取大量补液及大量脱水的办法，但CBP治疗虽可持续较长时间，临床上总归以多次反复进行为主。在每2次之间仍有时间空窗，为维持液体平衡，在CBP间隔期内进入机体的液体，须在CBP治疗期使用较高脱水率方能排出。人体调节能力有限，血容量及脑灌注压的过大波动，显然不利于脑水肿控制。因此，在危重症初期，行CBP治疗，应尽可能减少时间空窗，避免盲目追求液体及营养供给而'大进大出'，应适当限制入量，设置较为匀速的缓慢脱水量，避免容量波动过大导致的脑水肿加重。
1.5 血管活性药物
对血流动力学不稳定的患儿，在CBP治疗同时可预防性使用多巴胺[2.5~5 μg/(kg·min)]等血管活性药物。患儿一旦出现面色苍白、精神反应差、心率增快、毛细血管充盈时间延长、血压降低等临床表现时需及时补充容量。经补液治疗后血压仍不上升者，需使用多巴胺、去甲肾上腺素等升压药物[21]。
2 避免渗透压改变导致的脑水肿加重
2.1 高钠置换液及(或)透析液的应用
透析失衡综合征是透析期间或透析后不久出现的一系列神经系统症状和体征。最常与血液透析相关，但也可能发生在需要CBP的患者中。其原因为危重患儿合并肾损伤较多，CBP治疗过程中存在尿素氮、肌酐等溶质持续下降，且很多患儿同时存在严重电解质紊乱，如高钠血症等，CBP对溶质的快速纠正会导致脑水肿和ICP升高[22]。另一方面，渗透疗法仍是目前治疗脑水肿的主要措施，近年来，高渗盐水作为治疗脑水肿的一线药物已逐渐被广泛接受，对于合并脑水肿的患儿，推荐将血钠145~155 mmol/L作为治疗的适宜参照指标[23-24]。CBP能够通过置换液及(或)透析液钠浓度的调节，维持较高血浆钠和渗透压。与恒定的钠浓度透析液相比，在血液透析过程的较早期间，当溶质去除达到最大值时，高钠抵消了由尿素和其他小溶质去除引起的渗透压降低。此外，较高的血浆渗透压有利于超滤过程中的血管内再充盈，改善低血压及其影响[22]。有研究发现，与使用标准钠浓度133 mmol/L透析液进行透析的对照组相比，接受144~154 mmol/L的较高透析液钠浓度维持血浆渗透压的患者，脑电图变化的发生率显著降低，并且没有出现透析失衡综合征[25]。
2.2 置换液、透析液适当的葡萄糖浓度
葡萄糖浓度是液体渗透压的重要组成成分，高糖透析液和(或)置换液引起的高血糖与高钠血症类似，可提升血浆渗透压水平，达到减轻脑水肿的目的。Port配方为经典置换液配方，其葡萄糖浓度达59.1 mmol/L。目前临床常用置换液配方，低糖配方为1~10 mmol/L，高糖配方为>10 mmol/L[11]。Rodrigo等[26]比较了高葡萄糖浓度透析液(40 mmol/L)和静脉注射甘露醇(1g/kg)对慢性透析稳定患者血清渗透压变化的影响，发现高葡萄糖浓度透析液和静脉注射甘露醇均可降低血液透析过程中发生的渗透压变化程度，这种降低可导致透析失衡综合征临床症状的减少。但较高的葡萄糖浓度，可明显影响患儿血糖水平，尤其危重患儿，往往本身即存在应激性高血糖，使用高葡萄糖浓度配方，可明显增加患儿血浆高渗现象，故不能作为常规在临床应用[27]。若选择使用高糖置换液和(或)透析液，需严格监测血糖水平，根据血糖水平及时调整葡萄糖浓度。
2.3 适当提高患儿血浆胶体渗透压水平
有研究发现，血浆胶体渗透压每下降1 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，ICP上升0.37 mmHg[28]。危重患儿，尤其是肝功能衰竭、严重脓毒症患儿，因自身合成蛋白功能下降、炎症渗出导致蛋白丢失，往往存在低蛋白血症。在CBP治疗过程中，在对有毒物质进行净化的同时，营养物质包括蛋白质也在一定程度上被消除[29]。若CBP联合其他血液净化措施，如血浆置换、血液灌流，或血浆置换治疗时忽视胶体渗透压的平衡，使用过多非血浆或非白蛋白制剂作为置换液，则可导致血浆白蛋白及胶体渗透压进一步下降，从而加重脑水肿[30]。因此，对于合并脑水肿的患儿，在行血浆置换治疗时，置换液建议予以全血浆或5%白蛋白，尽量避免使用生理盐水、右旋糖酐等替代；在CBP治疗前后及治疗过程中，也需适时监测患儿血浆白蛋白水平，必要时输注人血白蛋白及血浆，以适当提高白蛋白水平。
3 低温设置
目前已证实，亚低温可减少脑组织氧代谢率，减轻脑肿胀，对广泛的损伤或修复过程有益，诱导体温降低或将目标温度管理至32~35 ℃，能降低ICP，在控制颅高压方面疗效确切[23,31]。唐黎和卫东[32]认为，低温高容量血液滤过有利于改善重症颅脑损伤患者的生命体征，抑制炎性反应，改善预后。且连续性肾脏替代治疗过程中出现的低体温，可增加平均动脉压，减少危重患者儿茶酚胺输注剂量，而未见明显不良后果[33-34]。目前，CBP治疗仪器均具有加温装置，可设置温度33~43 ℃不等，CBP常规治疗过程中多采用41 ℃左右设置，用于血液加温，以避免低体温发生。但危重症患儿往往伴有发热，合并脑水肿时更需积极控制体温，以加强脑保护。研究表明，将静脉-静脉血液滤过中的流体温度设置超过36℃，对患者体温没有影响[34]。结合我科现有相关经验，建议对于较大儿童，若无明显寒颤等表现，可采用33~35 ℃设置，而小婴儿，或本身存在凝血功能障碍、感染等情况的患儿，可采取36~37 ℃设置，通过CBP治疗时热量丢失，达到控制发热、减轻脑水肿的目的。但在降低体温的同时，需注意亚低温可能引起的患儿寒颤、凝血功能障碍、感染等并发症及非预期的体温过低[35]。
4 关注CBP对药物代谢的影响
随着CBP治疗技术的不断成熟，对危重患者药物的清除及疗效影响的研究，也更为完善[35-36]。CBP一方面可减轻脑水肿，但另一方面也可清除降颅压药物及血管活性药物，影响其疗效。现临床用于抗脑水肿与颅内高压的常用药物仍以甘露醇、速尿、地塞米松为主，常用镇静及抗癫痫药物如咪哒唑仑、苯巴比妥、丙戊酸、左乙拉西坦等，对于脑水肿的作用也同样不容忽视。甘露醇被CBP清除情况目前尚无相关研究报道，但甘露醇分子质量小，基本上完全经肾脏排泄，从理论上来讲，会快速、高效地被CBP治疗清除，从而影响其渗透性脱水作用，降低疗效，因此建议在CBP治疗期间增加其使用频次。速尿因其与蛋白结合率高，CBP难以将其清除，影响较小，但鉴于CBP本身即具有良好液体平衡优势，在CBP期间可考虑减少或停止使用；地塞米松与蛋白结合率相对较低，建议CBP治疗后按肾小球滤过率10~50 mL/min时使用量予以补充；血管活性药物如多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素和去甲肾上腺素能够被CBP显著清除，故建议根据量效关系进行剂量调整[37-38]。咪哒唑仑、丙戊酸蛋白结合率及脂溶性高，在CBP时均无有意义的清除，使用剂量可不予调整；而苯巴比妥、左乙拉西坦蛋白结合率低，CBP清除率高[39]。Thibault等[40]发现，接受连续性静脉-静脉血液透析滤过儿童的苯巴比妥清除率比没有静脉-静脉血液透析滤过的儿童高6倍，治疗中予以负荷剂量30 mg/kg，随后6~7 mg/(kg·d)的维持剂量，每12小时分次给药，可达到目标浓度。Van Matre等[41]则发现，超滤率约为2 000 mL/h的连续性静脉-静脉血液滤过，左乙拉西坦清除率占总清除率的60%以上。就目前来讲，CBP对药物的清除及剂量调整具体实施方案尚缺乏足够的循证医学证据，加上患儿CBP治疗方式及剂量的不同，以及药物蛋白质结合率受患儿病情影响会产生波动，CBP对药物的实际清除量会存在较大差异，因此建议综合患儿临床症状及血药浓度监测情况进行调整[37,39]。
5 适当镇静镇痛
器官功能衰竭是PICU患儿死亡的主要原因，在器官功能'不稳定期'实施深度镇痛和镇静策略，目的是降低代谢和氧耗，使机体尽可能适应受到损伤的氧输送状态，从而实现器官保护[42]。对于脑水肿患儿，适当镇静镇痛对ICP控制极为重要。CBP为有创操作，且治疗时间长，可连续达数十小时，期间患儿往往因为年龄小、神志不清、疼痛、导管体位要求制动等因素，难以配合，出现躁动，不利于脑水肿控制。因此在CBP治疗过程中需适当镇静镇痛，建议采用FLACC评分、Ramsay评分等评估量表进行评估及指导药物使用。
6 监测手段
为保障危重患儿CBP顺利实施，同时发挥CBP对脑水肿控制的优势，在CBP治疗过程中，需密切监测患儿出入液量、生命体征、血流动力学指标及血糖、电解质、蛋白水平，随时评估患儿意识状态及脑干功能，根据条件进行ICP、脑灌注压、脑血流、脑电图、诱发电位、头颅影像学、颈静脉氧饱和度、脑氧等监测，以评估患儿脑功能，指导CBP参数调整[43-44]。
7 把握CBP指征及禁忌证
CBP已越来越广泛地应用于危重患儿救治，对于存在CBP治疗指征，同时合并脑水肿的患儿，及早CBP介入往往会改善患儿临床预后。但同时也应避免仅仅以控制脑水肿为目的的盲目早期干预。对于常规治疗措施如渗透性脱水、利尿等处置反应良好的脑水肿患儿，需严格把握CBP治疗指征，评估CBP对患儿的整体利弊，避免过度医疗及相关并发症风险。CBP在临床上无绝对禁忌证，相对禁忌证包括严重的凝血功能障碍及活动性出血，特别是颅内出血，以及恶性肿瘤等疾病的终末期[37]。
8 小结
PICU大量危重患儿伴有脑损伤，脑功能的恢复与否以及恢复程度关系到患儿的存亡和未来生活质量。CBP治疗对于危重患儿的利益毋庸置疑，但对于合并脑水肿的患儿，不恰当的治疗处方可能造成的不良影响也不容忽视。注重个体化治疗方案构成及细节把控，早期制定相应策略措施，可进一步加大CBP治疗对危重患儿的支持优势，提高救治成功率。
参考文献（略）
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