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作者单位：
作者：钱素云 杨梅
单位：国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院儿童重症医学科
通信作者：钱素云
Email：syqian1211@163.com
药品说明书是具有法律效力的医学文件。超说明书用药在世界范围内广泛存在，尤以肿瘤患者、儿童、孕妇和老年人等特殊人群居多，包括超适应证、适用人群、用法用量等情况。超说明书用药具有一定的合理性，但政府应制定相应法律法规，进行科学、规范的管理。临床实践中超说明书用药应遵循相应原则，从而保障医患双方的权益。
药品说明书是由药品生产企业提供，经国家药品监督管理部门批准，涵盖药品安全性、有效性等重要科学数据、结论和信息，用于指导安全、合理使用药品的技术性资料并具有明确的法律效力。对药品说明书进行修改或者废止，必须依法申请，由政府审批后由药品企业执行，医院、医师和药师无权擅自更改。在医疗实践中，医师开具处方、药师调剂处方都应当遵循药品说明书。但目前，超说明书用药已成为临床药物治疗中难以避免的问题。本文就超说明书用药的定义、现状及原则进行介绍，为临床安全、合理用药提供参考。
1 超说明书用药的定义
1992年，美国医院药师协会首次明确了药品说明书之外的用法的含义：超说明书用药(off-label uses)又称药品未注册用药，是指药品的适应证、适用人群、用法用量等不在药品监督管理部门批准的说明书之内的用药[1]，我国也有类似的定义。
2 超说明书用药的现状
超说明书用药在国内外医疗实践中均普遍存在，尤以肿瘤患者、儿童、孕妇和老年人等特殊人群居多。由于肿瘤疾病的自身特点，许多患者面临无药可用的境地，因此治疗中往往会超说明书用药。近年来，随着肿瘤治疗的不断发展与进步，通过基因检测实现精准治疗，'异病同治，同病异治'等理念在肿瘤治疗中扩大应用，而说明书中的信息滞后于临床研究。其余三类人群因常被排除在药物临床试验之外，故缺乏上述人群相关用药信息，而在临床实践中又不得已而超说明书用药。此外，医学在不断发展，而说明书更新滞后；企业利益与药品价值之间的博弈，一些经典老药定价低，利润空间小，企业不愿意、不积极修改说明书。而且市场生产同质化药品现象严重，政策不支持说明书修改；部分制药企业为扩大销售，在超说明书用药未获得充分安全性和有效性数据前就开始大力推广，向医务人员宣传药品说明书之外的用法而不加说明；少数医生的用药决策受到自身临床经验和药品宣传等影响，对超说明书用药的潜在风险认识不足，在循证医学证据不足的情况下超说明书用药[2]。此外，我国的监管制度体系尚不健全，人性化较差。例如维生素B1注射剂说明书要求使用前应做皮试，实际原因为企业注册时提供的资料有误，但管理规定不允许随便修改。由于上述诸多因素，使得超说明书用药屡见不鲜。
国外研究显示，约有21%已批准的药品存在超说明书用药，其中仅27%有循证医学证据支持其用药的有效性和安全性[3]。在超说明书用药药品种类中，比例最高的是抗惊厥药物，其次为抗精神病药物和抗生素[4]。韩毅音等[5]对国内1 163家医院进行了问卷调查，其中836家(71.88%)允许在院内超说明书用药；373家调研医院制订了超说明书用药管理流程和制度；其中三级医院超说明书用药显著高于二级和一级医院；西药(96.43%)明显高于中成药(3.57%)。
3 超说明书用药主要涉及的问题
超说明书用药主要涉及两方面问题：法律问题和药品费用问题。由于超说明书用药未经药品监督管理部门批准，有效性和安全性需进一步证实，患者使用风险高于说明书内用药；医疗机构及医务人员也承担了高于常规治疗的医疗风险。在美国的医保法案中，将许多超说明书用药情况纳入了报销范畴。而目前我国超说明书用药费用仍主要需患者负担。
4 超说明书用药的管理
超说明书用药具有一定的合理性，尤其是在上述特殊人群或某些疾病状态下是难以避免的。完全禁止会影响学科发展和患者利益，科学管理才能切实保障医、药、护、患的合法权益。
目前，国内外对药品上市后超说明书使用尚未建立公认的评价体系和管理规范[6]，世界各国对超说明书用药的管理程度参差不齐，无统一准则[7]。全球有与超说明书用药相关立法的国家仅美国、德国、荷兰、意大利、新西兰、印度、日本7国，其中印度是唯一禁止超说明书用药的国家[8]，但印度国内对此也存在较大争议。美国、英国、德国、意大利、荷兰、澳大利亚、新西兰、中国、日本和南非等10个国家有政府指导性/工作性文件及学术组织指南/建议提及超说明书用药操作流程的规范问题[7]，包括相关信息与证据；患者知情同意；经伦理委员会或(和)药事管理委员会批准；记录超说明用药原因及疗效；监测超说明书用药的不良反应与处理。
为明确法律责任、规范药品使用，我国已先后制订了《药品说明书和标签管理规定》、《药品管理法》、《药品管理法实施条例》、《药品不良反应报告和监测管理办法》、《处方管理办法》等多部法规，但迄今为止，尚无针对超说明书用药问题的法律法规。
5 超说明书用药的原则
在我国，目前超说明书用药面临无法可依，无章可循的境况。但在超说明书用药中仍应遵循相应原则。
5.1 提供循证依据
超说明书用药应有相关循证医学依据。国外有对临床超说明书用药现象给出应参考的用药依据的相关规定。美国的权威资料主要有3种：美国医学协会-药物评价、美国药典、美国医院处方集[9]。澳大利亚规定可参考的依据有澳大利亚医药手册和澳大利亚治疗指南以及其他国家的指南。日本则规定对超说明书用药可以以国外实例及国外药品说明书或相关政府机构发布的最新药品安全性信息为依据[10]。
在我国，中国药典和中国国家处方集是权威的参考依据，医生还应提供权威的学术参考书籍，各疾病专业学术委员会编写的学术指南或专家共识，最新的国内外研究结果。由医生说明，医院药事管理委员会及伦理委员会批准并备案，作为超说明书用药的依据。而凭个人临床经验或用药习惯开具的超说明书用药不应予以认可。
临床药师作为治疗团队中的一员，应发挥专业特长，协助医生规范超说明书用药，提供循证医学证据，监护患者用药过程，降低医疗风险，保障用药安全。
5.2 保证患者的知情权
超说明书用药应严格保证患者的知情同意权。多个国家规定，超说明书用药时要保证患者知情同意[7,11]。保护患者得到当前最佳治疗的权利是超说明书用药的基本出发点，应对治疗过程中的获益与风险予以充分告知，并对可能出现的不良反应采取应对措施，降低用药风险，征得患者或其家属同意，签订知情同意书。
5.3 相关部门的支持
5.3.1 政府职能部门
国家卫生行政部门和药品监督管理部门应在充分调查研究的基础上，制定超说明书用药相关的法律法规，规定在什么情况下可以实施超说明书用药，对医药卫生人员的行为进行规范，规定制药企业有义务收集药品临床应用的循证医学证据，定期进行药品说明书的修改等，从而在国家法律法规层面上使超说明书用药规范化、合法化。 5.3.2 学术组织 国家一级医药行业协会与学术团体应正确履行自己的职责，为政府监管部门制定有关法律法规提供参考意见。在目前法律法规尚不健全的情况下，应担当起相应的社会责任，为保障临床用药安全，有效尽职尽责。以循证医学证据为基础，根据国内外文献，从有效性、安全性及推荐级别等方面对超说明书用药建立相关的用药指导原则。目前，我国多个专业学会已制定了超说明书用药专家共识[12-15]，在此方面做出了表率。
5.3.3 医疗机构 各级医疗机构对超说明书用药问题应进行内部规范管理，以避免可能的法律风险。在循证医学证据的基础上，由医院药事管理委员会制定相关规定，将患者利益最大化并使自身风险最小化。临床医生应遵守国家相关法律法规和医院药事管理规定，坚持合理用药，避免不加选择地按制药企业的宣传资料使用药品。
5.3.4 医药企业
应积极向药品监督管理部门提供最新的药品信息，包括指南共识、权威文献、研究结果等，用于修改说明书。但由于利益因素，企业对修改说明书缺乏动力，政府应合理引导、强化管理。医药企业应严格遵守相关法律法规，不得在无充分循证医学证据的情况下，超出药品说明书规定的范围进行扩大宣传，误导临床医生和公众用药。
5.4 加强宣传教育
加强对医务人员合理用药的宣教工作，减少不恰当的超说明书用药现象。对患者及其家属开展用药教育与指导，使其充分了解超说明书用药的获益与风险。政府通过媒体引导社会大众正确看待超说明书用药问题，缓和医患矛盾，保障医患权益。
6 结语
超说明书用药应遵循六项原则：无替代、有证据、非试验、获批准、有知情、可监控[14]。赫尔辛基宣言称，当无现存有效的预防、诊断和治疗方法治疗患者时，若医生觉得有挽救生命、重新恢复健康或减轻痛苦的希望，那么在取得患者知情同意的情况下，医生应该不受限制地使用尚未经证实的或是新的预防、诊断和治疗措施[16]。这也是人道主义的体现。
超说明书用药不可避免，合理性与风险并存。通过全方位、多层次的规范管理，遵守相应原则，才能有效保障患者利益，降低医疗机构及医务人员的执业风险。
参考文献（略）
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