【儿科查房】抽搐，意识障碍，发热

作       者：杨欣英　韩彤立　方方　程华　张蕊
通信作者：韩彤立，Email:[e-mail]
作者单位：100045 北京，首都医科大学附属北京儿童医院神经内科(杨欣英、韩彤立、方方)，影像中心（程华），血液肿瘤中心（张蕊）
本文刊发于 中华实用儿科临床杂志，2018，33(22):1739-1744.

摘要和关键词

摘要患儿为学龄前女童，主因“抽搐、意识障碍伴发热2 d”首次住院，诊断为“急性播散性脑脊髓炎（ADEM）”。予免疫治疗后症状恢复，头颅影像学表现有所好转，激素减量过程中头颅磁共振成像示病变加重，随后出现神经系统症状。患儿曾有一过性血常规三系降低，再次应用激素治疗病情好转，但颅内病变仍呈现进行性加重。患儿中枢神经系统脱髓鞘原因不明，在其同胞弟弟以“发热、肝脾大、三系降低”起病后,考虑“家族性噬血细胞综合征（FHPS）”，经病情分析及基因检查最终本患儿明确诊断“以中枢神经系统起病的FHPS”。提示不明原因中枢神经系统脱髓鞘病变，无论是否存在血液系统异常，均应注意考虑噬血细胞综合征的可能性，明确诊断后积极免疫治疗，并尽快行干细胞移植以改善预后。

关键词中枢神经系统脱髓鞘；急性播散性脑脊髓炎；家族性噬血细胞综合征

        患儿为学龄前女童,主因“抽搐、意识障碍伴发热2 d”入院，首次诊断为急性播散性脑脊髓炎（ADEM）。予免疫治疗后症状恢复，头颅影像学表现有所好转，激素减量过程中头颅磁共振成像(MRI)示病变加重，随后出现神经系统症状。再次应用激素治疗病情好转，但颅内病变仍呈现进行性加重。经病情分析及基因检查最终明确诊断“以中枢神经系统起病的家族性噬血细胞综合征（familial haemophagocytosis syndrome，FHPS）”。现报告如下。

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临床资料

1.1　第1次住院
1.1.1　现病史　患儿，女，4岁11个月，主诉“抽搐、意识障碍伴发热2 d”入院。入院前2 d，患儿突发头痛，随即抽搐，表现为意识丧失，双眼左斜，四肢僵硬，1~2 min后缓解。缓解后患儿神志清，反应差，自诉视物不清，体温37.5 ℃ 。2 h后患儿视物如常，4 h后再次意识不清伴烦躁。当地查血常规、血生化、头颅CT“未见异常”。予抗感染（头孢噻肟）,甲泼尼龙300 mg/次(1次),丙种球蛋白15 g/次(1次）及对症治疗。患儿未再抽搐，但仍意识不清、发热，体温最高38.6 ℃。
1.1.2　既往史　发病前10 d患儿有呕吐、腹泻史，口服药物(不明)2 d好转，1周前有手足口病接触史。否认近期疫苗接种史，否认特殊饮食史及毒物接触史。
1.1.3　个人史、家族史　患儿为第1胎，第1产，足月自然分娩，新生儿期体健，按时接种疫苗。无神经、精神性疾病等家族史。
1.1.4　体格检查　身高110 cm，体质量15 kg，血压100/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，呼吸22次/min，脉搏100次/min。浅昏迷，烦躁，Glasgow评分7分（睁眼1分，语言2分，运动4分）。面纹对称，双瞳孔等大等圆，对光反应迟钝，后滴状征（ ），余颅神经粗查阴性。 四肢肌张力减低，可沿床面平移。四肢腱反射正常。病理征及脑膜刺激征阴性。内科查体及皮肤阴性。
1.1.5　辅助检查　血尿便常规、血电解质、肝肾功能、凝血五项、血氨、血乳酸、血同型半胱氨酸、尿代谢筛查、C-反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率、Ig系列、CD系列、自身抗体均未见异常。脑脊液常规、生化、乳酸、寡克隆区带、髓鞘碱性蛋白、细胞学分析均未见异常。血及脑脊液巨细胞病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒、弓形虫、EB病毒IgM抗体阴性。大便肠道病毒71型IgM抗体阴性。视频脑电图示背景活动减慢，醒睡各期弥散性慢波发放。视觉诱发电位、听神经脑干反应阈值 潜伏期及体感诱发电位（上下肢）均未见异常。心电图、心脏彩超、腹部B超、眼底检查未见异常。
        头颅MRI示大小脑半球、右侧桥臂、脑干及右侧内囊后肢多发异常信号、弥散受限（图1）。2周后复查MRI示大小脑半球、脑干及右侧内囊后肢多发异常信号，范围减小(图2)。头颅磁动脉成像（MRA）未见异常。脊髓MRI示颈5~12水平点、片状稍长T2信号。

1.1.6　入院后治疗　阿昔洛韦静脉滴注［10 mg/（kg·次）］，每8 h 1次（q8h），共2周。甲泼尼龙静脉滴注［20 mg/（kg·d）］，2 d后降为10 mg/（kg·d），3 d再降为5 mg/（kg·d），3 d最后泼尼松20 mg/d［1.5 mg/（kg·d）］ 口服。丙种球蛋白7.5 g/d静脉滴注，2 d。口服奥卡西平1 mL/次， 12 h 1次（q12h）。

1.1.7　首次出院诊断、转归及随诊　患儿经治疗（15 d）神志转清，体温正常，活动如常，出院时一般情况可，查体无明显阳性体征。出院诊断为ADEM。出院继续口服泼尼松（逐渐减量）及奥卡西平，无不适症状。出院1个月及4个月复查血常规、血生化、心电图未见异常。出院1个月头颅MRI颅内病变范围缩小，4个月头颅MRI示大脑半球各叶皮质及皮质下、小脑半球、侧脑室旁、基底核、丘脑、桥脑、中脑、海马可见广泛大片状、斑片状、点状及结节状长T1长T2信号，部分病变呈点灶状短T1信号-灶状出血(图3)。

1.2　第2次住院　
1.2.1　辅助检查　血常规提示白细胞一过性降低［（2.18~4.43）×10⁹/L］，分类正常。骨髓穿刺未见异常。血电解质、肝肾功能、凝血五项、CRP、自身抗体、抗中性粒细胞胞质抗体、补体、Ig系列未见异常。自然杀伤细胞（natural killer cell，NKC）2.5%（正常7%~40%）。腹部B超示肝肋下2.4 cm，脾肋下3.8 cm。心电图示窦性心律，室性期前收缩。24 h心电图示窦性心律，部分窦性心动过速，单发室性期前收缩，共7 033跳，未见成对及成串，部分三联律。心脏彩超未见异常。B型尿钠肽、肌钙蛋白、肌酸激酶同工酶正常。脑脊液常规（-）；蛋白466 mg/L，糖及氯化物正常；细胞学检查可见散在红细胞及淋巴细胞，个别单核细胞；病原学及免疫检查未见异常。
        头颅增强MRI双侧大脑半球皮质及皮质下、侧脑室旁、基底核、丘脑、中脑、小脑半球、桥脑可见散在多发点片状、结节样轻度强化，双侧额顶部脑膜局部轻度增厚强化（图4）。

1.2.2　入院后治疗　泼尼松0.5 mg/（kg·d）口服。因多次查血常规白细胞及中性粒细胞降低，停用奥卡西平，予左乙拉西坦300 mg口服，q12h［33 mg/（kg·d）］。予营养心肌及升白细胞治疗。
1.2.3　第2次出院诊断、转归及随诊　患儿首次诊断ADEM，于激素减过程中复查头颅MRI，病变范围增大，且累及深部脑白质、胼胝体，存在强化病灶、弥散受限，复查腰椎穿刺（腰穿）相关检查仅蛋白稍升高，余均阴性。其他检查无明确异常提示，无异常临床症状及体征。诊断为脑脊髓病变性质待查、特发性免疫性脱髓鞘、多发性硬化？出院继续口服泼尼松及左乙拉西坦。2周后患儿出现语音减低，语速减慢，口角左歪，步态不稳，持物抖动。
1.3　第3次住院　
1.3.1　体格检查　神志清，反应稍弱，语音低，吐字含糊，语速减慢。醉酒步态。右眼睑下垂，眼裂6 mm，闭合无力。双瞳孔对光反射迟钝。右侧额纹及鼻唇沟浅，示齿口角左歪。右侧转头力弱。余颅神经检查正常。 四肢肌力肌张力大致正常。 双侧膝腱反射亢进，双巴氏征（-），双侧踝阵挛（ ）。 双上肢指鼻、轮替试验（ ），Romberg征（ ）。余神经系统查体（-）。
1.3.2　辅助检查　血常规、血电解质、肝肾功能及心肌酶大致正常。增强头颅MRI示：颅内多发异常强化灶明显增大、增多；双侧顶部脑膜局部轻度增厚强化，较前变化不显著（图5）。

1.3.3　治疗　甲泼尼龙静脉滴注［20 mg/（kg·d）,3 d］，口服泼尼松27.5 mg/d［1.5 mg/（kg·d）］。左乙拉西坦口服液3 mL，q12h ［33 mg/（kg·d ）］。
1.3.4　本次诊断及转归　脱髓鞘脑病性质：多发性硬化？结缔组织病？其他？出院时(图6A)及出院后3个月（图6B）复查头颅MRI，病灶范围缩小。出院后6个月头颅影像学检查病情再次加重（图6B）。期间患儿临床持续好转，泼尼松序贯减量为12.5 mg/d［0.6 mg/（kg·d ）］，血常规及血生化正常。

1.4　家族史　患儿弟弟2月龄，第2胎，第2产，主因“发热7 d，发现血细胞异常、肝脾大3 d”入院，初步考虑诊断“FHPS”。
1.5　提交查房时诊断　中枢神经系统脱髓鞘病因待查：FHPS？

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儿科查房讨论

2.1　杨欣英主治医师（小儿神经内科，主治医师）　患儿为学龄前女童，既往体健，急性起病，病初以惊厥、意识障碍为主要表现。首次行头颅MRI示大小脑半球、右侧桥臂、脑干及右侧内囊后肢多发异常信号、弥散受限。经抗感染、免疫及对症治疗后患儿临床恢复正常，颅内病灶改善。激素减量过程中先后出现影像学及临床病情反复，颅内病变范围增大，累及深部脑白质、胼胝体，存在强化病灶、弥散受限、出血灶；临床表现为周围性面瘫及共济失调。再次应用免疫治疗临床症状好转趋势，影像学一过性好转后再次加重。结合其临床及影像学改变，考虑诊断中枢神经系统脱髓鞘。关于患儿病因分析如下：患儿既往体健，急性起病，以惊厥及意识障碍症状首发，影像学检查提示皮质、皮质下白质、内囊、小脑、脑干、脊髓病变。脑脊液常规、生化、病原学、免疫抗体、病理（-）。完善肿瘤学、免疫学、代谢病筛查均未见异常。应用免疫治疗临床（明显）、影像学（稍显）好转。激素减量中头颅MRI示病变范围增大，累及深部脑白质、胼胝体，病灶相对对称，部分弥散受限，可见出血灶及强化病灶。再次应用免疫治疗，症状有所恢复，影像好转3~4个月后再次复发。因此诊治过程中首先考虑特发性免疫性脱髓鞘因素，如多发性硬化。但患儿起病年龄小，多次完善影像学检查其颅内病灶虽呈现空间、时间的多发特点，但其病灶形态并非经典的雪球样改变。免疫治疗后临床虽明显恢复，但影像恢复不显著。另患儿在1年2个月的病程中出现其他系统病变，如肝脾大、心律失常（室性期前收缩）、血细胞减低，多发性硬化无法解释。患儿病情反复复发，病初曾有一过性视物障碍，存在脑脊髓病变，应用免疫治疗病情有所缓解，同时伴有消化系统、心血管系统及血液系统检查/检验异常，注意视神经脊髓炎及谱系疾病。但患儿视觉障碍仅一过性，意识恢复后未再诉视物障碍，眼底检查及视觉诱发电位检查无视神经受累依据，临床及查体亦无脊髓炎表现。颅内病灶非视神经脊髓炎典型区域及形态，脊髓MRI非长节段病变，血及脑脊液水通道蛋白4抗体阴性。综上，视神经脊髓炎谱系疾病诊断依据不足。其他病因方面，如感染因素，患儿仅首次发病伴发热，体温很快恢复，病程中后期体温平稳，炎性指标及病原学检查均无现症感染证据。患儿病情反复时未应用抗感染治疗临床及影像学均有好转，故考虑感染因素不支持。其他病因，如先天遗传代谢性疾病、肿瘤因素、血管因素等，因患儿既往体健，无肿瘤原发病史，在完善代谢产物筛查、肿瘤筛查及头颅MRA检查后基本除外。
        在患儿诊治过程中，对于患儿中枢神经系统脱髓鞘的病因分析，多发性硬化的诊断显牵强，并未得到明确结论。患儿病程1年2个月时，其同胞弟弟因“发热、肝脾大、血细胞减少”住院，考虑为FHPS，患儿是否为中枢神经系统起病的FHPS？患儿病程中出现NKC减低，血细胞减少，肝脾大及心律失常都可得到合理解释。
2.2　韩彤立主任医师（小儿神经专业，病房主管主任）　患儿不明原因中枢神经系统脱髓鞘，关于其病因方面：首次住院时频繁抽搐、昏迷状态，完善感染、代谢、肿瘤、风湿免疫等相关检查均未见异常，结合其既往体健，无肿瘤病史及多系统受累表现，其家族史无异常。头颅及脊髓MRI检查提示颅内及脊髓多发异常信号，应用免疫治疗有效，故考虑诊断ADEM。后续病情反复复发过程中，出现血细胞减少、肝脾大、NKC活性降低，曾考虑噬血细胞综合征（haemophagocytosis syndrome，HPS）可能性。但患儿血细胞减少仅一过性，骨髓穿刺未见异常征象，结合患儿停用奥卡西平后血细胞监测始终正常，故考虑不除外药物相关不良反应。患儿发热、肝脾大及NKC活性降低亦为一过性，多次完善肝功能、三酰甘油及凝血功能始终正常，考虑未达HPS诊断标准，未进行基因检查。现患儿同胞弟弟因“发热、血细胞减少、肝脾大”高度怀疑FHPS，结合本患儿临床、化验检查资料，提供了新的思路及证据，如用“一元论”解释姐弟病情最为合理。
        复习既往文献，有以“不明原因脱髓鞘脑病”、“惊厥”、“视力下降”等单纯中枢神经系统症状起病甚至为唯一症状FHPS的报道。早期诊断困难，多依据阳性家族史提供线索，进行基因检查方得确诊。患儿中枢神经系统、血液系统、消化系统及心血管系统均受累，注意与其他疾病，如特殊感染、遗传代谢病、肿瘤等恶性疾病、结缔组织病鉴别。但患儿已进行病原学、代谢性疾病筛查、肿瘤学、风湿免疫相关抗体、补体检查均未见异常，目前无依据。仍需动态观察患儿病情，随诊。
        关于进一步检查：（1）建议与患儿弟弟、父母共同完成FHPS相关基因检测；（2）请血液专业医师会诊，完善其他与HPS相关检查；（3）监测血常规、肝功能、凝血功能、三酰甘油、NKC活性；（4）定期监测头颅及脊髓影像学检查。
        关于进一步治疗：（1）患儿目前临床病情相对平稳，但头颅影像学监测已有病灶增多加重趋势，进一步完善检查如确诊为FHPS，可请血液专业医师制定化疗方案，尽早行骨髓移植治疗。（2）必要时行脑活检进一步检查。
2.3　张蕊主任医师（小儿血液专业）　HPS是一种由遗传性或获得性免疫功能异常导致的以病理性炎症反应为主要特征的临床综合征。主要由淋巴细胞、单核细胞和吞噬细胞系统异常激活、增殖、分泌大量炎性细胞因子，引起一系列炎性反应。临床以持续发热、肝脾大、全血细胞减少及骨髓、肝、脾、淋巴结组织发现噬血现象为主要特征。本例患儿急性起病，首次发病时有高热，病程中NK细胞减低，血细胞减少，肝脾大，结合同胞弟弟“发热、血细胞减少、肝脾大、肝功能异常”，考虑FHPS可能性大。本例患儿各种诊断指标如血液指标异常、肝、脾及淋巴结大等在病程中一过性出现或未曾出现，可能是自身病情体现，亦可能与应用激素后掩盖部分病情有关。
        HPS临床表现错综复杂，尤以神经系统症状首发时易误诊。尽管本病一直以来以噬血现象作为特点而命名，但噬血现象不能作为排除和诊断HPS的必要条件。王昭教授在“我如何诊断噬血细胞综合征”一文中强调，目前本病诊断标准中各项指标对诊断都有一定价值，但不能成为唯一特异标准，本病诊断仍需根据各种临床线索进行综合判断^［1］。
2.4　程华主任医师（小儿神经影像专业）　患儿病程中多次行头颅及脊髓MRI检查，首次头颅MRI提示大小脑半球、右侧桥臂、脑干及右侧内囊后肢长T1及长T2信号，部分病变可见弥散受限，部分脑膜强化。病情复发时头颅MRI，病灶主要累及深部侧脑室旁脑白质、胼胝体，部分弥散受限，可见出血灶及强化病灶。应用免疫治疗病灶有所吸收，但反复复发。分析患儿影像学特点，病变主要位于幕上，病灶多发、范围广、相对对称，部分病灶弥散受限，可见强化及出血灶。结合其病史及相关检查，目前临床考虑为FHPS。 HPS影像学改变可为局灶性或弥散性，主要累及幕上结构。尽管影像学改变形式不一，但与神经病理改变存在密切关系。病理分期：Ⅰ期病变为柔脑膜淋巴细胞受累及组织细胞浸润；Ⅱ 期进展至脑实质受累，侧脑室旁浸润；Ⅲ期大部分组织浸润，血管破坏，胶质增生，组织坏死。Ⅰ 期病变时头颅MRI可为弥散性柔脑膜强化，强化范围与淋巴组织细胞浸润脑膜程度有关；Ⅱ 期及 Ⅲ 期影像学表现为弥散性白质改变伴不同程度强化、出血和弥散受限，提示广泛脑室浸润，并可能与脱髓鞘、水肿和胶质增生有关。本例患儿早期影像学可见软脑膜强化，首次发病皮质下白质病变为著，部分弥散受限；病情复发时以侧脑室旁白质大范围病变为主，伴有强化、出血灶。病初曾诊断为ADEM，本病与ADEM鉴别之处在于：前者病变多为对称性，不伴脑干和丘脑受累，罕见低T1信号。
        应强调的是，HPS神经影像学改变非特异，需与血管炎、脱髓鞘病变、多灶性脑梗死及感染性病变进行鉴别。随着对更多病例MRI总结及分析，当出现脑膜和/或血管周围强化,脑实质强化伴或不伴弥散受限时更应高度警惕。当然，MRI检查亦需与临床及其他实验室检查相结合，以缩小鉴别诊断范围。
2.5　方方主任医师（小儿神经内科）　患儿表现为不明原因反复复发中枢神经系统脱髓鞘，免疫治疗临床可恢复，影像学病灶有好转。其颅内病灶多发，病变主要累及皮质、皮质下及脑室旁白质，病灶弥散范围大，双侧基本对称，早期有弥散受限，病灶及软脑膜强化。结合患儿曾有一过性血细胞减低、肝脾大、NKC活性减低，同胞弟弟“发热、肝脾大、血细胞减少”病史，高度怀疑FHPS。通过文献复习，7%的FHPS患儿仅存在中枢神经系统症状，早期诊断十分困难。其影像学存在一定特点，其中最显著特点为侧脑室旁对称性大范围病变，丘脑及脑干病变少见，T1相低信号少见，可作为线索之一。低年龄起病，近亲婚配及阳性家族史是重要线索。在临床工作中，HPS应作为儿童中枢神经系统炎性疾病的常规鉴别诊断，尤其是伴有发热、血细胞减少、肝脾大等症状、体征时应高度重视。HPS诊断标准中各项指标对诊断有一定价值，但不能成为唯一特异标准，当临床怀疑时应尽早进行基因检查。
         文献报道中，FHPS患儿通常发病早，70%~80%为1岁内发病，其中出生后6个月内发病小婴儿占多数。本例患儿出生后4岁起病，应注意除外继发因素如感染、结缔组织病、恶性肿瘤等。目前检查及病史不支持上述因素，结合患儿同胞弟弟病史，高度考虑遗传因素。等待基因结果，如为阴性仍需动态观察，长期随访；如基因明确诊断，需尽早行造血干细胞移植，改善预后。

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查房后检查结果

        患儿及同胞弟弟基因检查均提示存在PRFI基因复合杂合突变。

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最终诊断

        以中枢神经系统起病的FHPS。

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目前随诊

        1年后随诊，患儿服用泼尼松0.5 mg/（kg·d），病情基本平稳。醉酒步态，吐字欠清，语速稍慢。右眼睑下垂，右侧额纹及鼻唇沟浅，右侧转头力弱。四肢肌力肌张力大致正常。 双侧膝腱反射亢进，双巴氏征（-），双侧踝阵挛（ ）。 双上肢指鼻、轮替试验（ ），Romberg征（ ）。余神经系统查体（-）。头颅MRI未见明显变化。

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讨论

        本例患儿有中枢神经系统脱髓鞘病变，免疫治疗有效但反复复发，最终经基因确诊为FHPS。当患儿出现不明原因神经系统症状，尤其伴有发热、肝脾大及血细胞减少时应该度注意FHPS，尽快进行相关检查。本病经治疗后临床及血液指标恢复明显，影像学恢复缓慢。确诊后尽早化疗及骨髓移植，改善预后。

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链接： FHPS简介

        HPS分为遗传性及继发性：FHPS是常染色体隐性遗传或X染色体连锁遗传，其中PRF1基因突变占20%~40%，其他基因突变包括UNC13D（17q25）和STX11（6q24），分别占20%和10%；继发性HPS包含感染相关性、肿瘤相关性及自身免疫相关性HPS^［2］。
        发病机制^［3］：（1）基因缺陷。与FHPS相关的常染色体缺陷基因，破坏诱导凋亡的免疫机制。（2）细胞因子风暴。HPS以人体内巨噬细胞、组织细胞、CD8 T淋巴细胞等过度活化造成多系统炎性反应为特征。同时各种类型HPS患者均存在NKC功能不全。患儿体内不断活化的组织细胞和T淋巴细胞产生大量细胞因子，形成“细胞因子风暴”，从而导致严重炎性反应，引起淋巴结大、肝脾大、血细胞减少等临床表现。最后导致全身器官进行性功能障碍甚至死亡。2004年国际组织细胞协会制定诊断标准如下^［4］：（1）符合HPS分子诊断学，主要为引起FHPS的几种基因突变；（2）满足以下8项诊断标准中的5项：①发热；②脾大；③至少两系或三系外周血细胞减少，其中血红蛋白（Hb）＜90 g/L（4周内新生儿Hb＜100 g/L），血小板＜100×10⁹/L，中性粒细胞＜1.0×10⁹/L；④高三酰甘油血症和/或低纤维蛋白原血症，禁食后三酰甘油≥3 mmol/L，纤维蛋白原≤1.5 g/L；⑤骨髓、脾或淋巴结发现噬血细胞，但可除外恶性疾病；⑥NKC活性减低或缺失；⑦血清铁蛋白水平≥500 μg/L；⑧可溶性CD₂₅（可溶性IL-2受体）≥2 400 U/L。满足以上（1）或（2）任何一项，即可诊断为HPS。此外应密切联系临床，发现淋巴结大、出血、黄疸、皮疹、水肿或慢性肝炎等也可作为诊断依据。继发性及遗传性HPS均有感染激发，临床症状相似，确诊有赖于起病年龄、家族史、基因检查。
        FHPS多在婴儿期发病，发病率约为1/50 000^［5］。10%~73%的HPS患儿疾病初期或疾病发展过程中出现非特异神经系统症状，包括惊厥、易激惹、脑膜刺激征、颅神经麻痹、肌张力增高、意识障碍等。多数患儿伴发热、肝脾大、淋巴结大等多系统症状，血液指标出现异常^［6-7］。但研究显示，7%的患儿仅存在神经系统症状，如以中枢神经系统症状为首发或唯一表现时易误诊。虽然神经系统症状并非HPS经典症状，一旦出现，提示预后不良^［8］。
        HPS患儿脑脊液检查多数异常，可见细胞数增多及蛋白增高，泡沫组织细胞，罕见噬血细胞。脑脊液异常可伴或不伴神经系统症状^［3］。头颅影像学可表现为局灶性或弥散性病灶，早期多为幕上病变^［9］。儿童病例中，中枢病理改变依据严重程度分为：Ⅰ 期，柔脑膜淋巴细胞及组织细胞浸润；Ⅱ 期，进展至脑实质受累，侧脑室旁浸润；Ⅲ 期，大部分组织浸润，血管破坏，胶质增生，组织坏死。患者脑组织病理学分期与影像学之间存在平行关系。Ⅰ 期影像表现为弥散性柔脑膜强化，Ⅱ~Ⅲ 期表现为弥散性白质改变伴不同程度强化、出血及弥散受限。其他关于影像学改变包括幕上脑萎缩、基底核病变、脑积水、硬膜下积液、脑实质出血、梗死、髓鞘化延迟、脑实质钙化、视神经病变等，在HPS病例中均有报道。HPS中枢神经受累程度不一，影像学改变与临床有相关性，有助于监测病情^［10］。
        对于FHPS，目前唯一根治方法是化疗缓解后进行造血干细胞移植。国际组织细胞协会于2004年公布的治疗方案（HPS-2004），关于骨髓移植，只要供体嵌合率高于10%~20%，部分HPS患者疾病完全缓解持续时间可长达20年^［2-3］。

参考文献略

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