乙型肝炎病毒（HBV）感染是重要的慢性肝病病因，据估计全球有超过两亿慢性感染者，特别是东亚与西非，这些地区今天仍是慢性乙型肝炎（慢乙肝）高度流行地区。肝癌是慢乙肝患者挥之不去的梦魇，根据REVEAL前瞻队列研究[1]，自然病程下男性患者发生肝癌的终生风险超过27%，女性则为8%。慢乙肝致癌的机制复杂且尚未完全阐明[2]，简略来说主因是病毒引发免疫反应，攻击被感染的肝细胞，导致肝脏慢性或反复发生炎症损伤，长此以往，造成DNA变异累积，引发肝细胞癌变；此外，HBV为DNA病毒，可能整合至患者基因而造成患者基因组不稳定（genomic instability）；最后，某些病毒蛋白如HBx，在动物模型中被显示具有致癌作用。
慢乙肝患者自然病程中发生肝癌的风险预测
无论详细的分子机制如何，HBV复制程度越活跃，越易驱动肝癌发生，众多观察慢乙肝病程的研究皆表明，代表病毒复制程度的生物指标包括e抗原（HBeAg）阳性、血清病毒量（HBV DNA）、血清表面抗原（HBsAg）或核心相关抗原（HBcrAg）水平，与肝癌风险密切相关[3~5]。慢乙肝自然病程中发生肝癌的危险因素与风险预测得到了相当广泛的研究，多个预测模型因此建立，其中国际上较为知名的如REACH-B、CU-HCC、GAG-HCC和LSM-HCC等模型[6~9]。各个模型均包含了病毒水平和年龄，其他的计分项目包括e抗原、性别、血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平、肝硬化诊断、血清白蛋白水平、胆红素水平和肝脏硬度值等（表1）。由于这些计分模型建立在未接受治疗的慢乙肝患者，因此最主要的应用是据此评估患者是否需积极启动抗病毒治疗与随访监测。
表1 慢乙肝患者自然病程中发生肝癌的风险预测模型
慢乙肝患者口服抗病毒治疗过程中发生肝癌的风险预测
自从1998年拉米夫定（lamivudine）问世以来，慢乙肝的治疗进入口服核苷（酸）类似物时代，目前的一线用药包括恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）和富马酸丙酚替诺福韦（TAF），基本解决了早期的耐药性问题。这类药物强效抑制HBV复制，长期服用可缓解病毒血症，改善肝组织炎症，甚至逆转纤维化；大量证据显示抗病毒治疗显著减少肝癌发生。多项队列研究表明，接受治疗的慢乙肝患者与未治疗的对照组相比，发生肝癌的相对风险（RR）介于0.4~0.6之间[10~12]。
然而，肝癌风险虽然降低，但并未完全消除，部分患者即使长期服用抗病毒药物，最终仍然发生肝癌。慢乙肝治疗过程中发生肝癌的危险因素与风险预测，与未经治疗的自然病程中不尽相同。笔者分析210位长期服用恩替卡韦或替诺福韦的肝硬化患者，发现治疗过程中发生肝癌的风险与治疗前血清病毒量、血清ALT水平或HBeAg阳性均无显著相关，而是和年龄、性别、终末期肝病模型（MELD）评分和糖尿病有关[13]。
由希腊学者Papatheodoridis领衔的欧洲多国联合研究（PAGE-B）也阐明：基线血清病毒量或表面抗原水平等在自然病程中扮演重要角色的病毒复制指针，在长期抗病毒治疗后，不再和肝癌风险显著相关[14]。
其实，不论治疗前病毒量高低，大部分患者持续治疗后均可获得病毒学应答（HBV DNA检测不出），血清ALT水平也得以复常，因此这些指标在治疗前的异常程度，经过长期治疗后便不具参考作用。
针对慢乙肝患者口服抗病毒治疗过程中发生肝癌的风险预测，已有数个以基线（治疗前）因素作为参数的预测模型，包括笔者与香港中文大学合作发展的CAMD以及欧洲的PAGE-B和韩国学者的改良PAGE-B等模型（表2），计分项目包括肝硬化、年龄、性别、糖尿病、血小板计数和血清白蛋白水平[15~17]，其中，广泛作为癌症危险因素的年龄，可能也代表了慢乙肝感染的持续时间。综合而言，年龄和肝纤维化程度是最主要的决定因素，性别和糖尿病的权重较低。最近来自韩国的多中心队列研究显示，CAMD 的预测表现优于PAGE-B[18]。
表2 慢乙肝患者口服抗病毒治疗过程中发生肝癌的风险预测模型
上述计分方法区别了慢乙肝患者治疗后的肝癌发生风险，有助于依据个体差异，量身订制不同的诊疗策略。例如CAMD计分超过13分的高风险患者（图1），即使持续服用抗病毒药物，肝癌累积五年发生率仍高达13.62%（95% 可信区间：11.21%-16.04%），对于这些患者，除了密切的随访以期若发生肝癌时得以早期诊断，尚须研发抗病毒以外的创新策略，以进一步降低肝癌风险。相比之下，CAMD计分低于8分的低风险患者，五年肝癌累积发生率仅为0.91%（95% 可信区间： 0.64%-1.19%），基本上只须持续服药，无须过于频繁的随访筛查。
图1.不同CAMD评分患者的5年肝癌累积发生率
慢乙肝患者抗病毒治疗过程中发生肝癌的风险是动态而非固定不变的，韩国，欧洲和笔者的研究皆阐明肝癌的发生率随治疗时间延长而下降[16,19,20]，换句话说，服药时间越长，患者发生肝癌的风险越低。
此外，治疗过程中某些指标或有助预测后续肝癌的风险，例如如果血清甲胎蛋白（AFP）突然上升，需警觉肝癌的可能性[21]，也有研究发现治疗一年时AFP如果超过5 ng/mL，将来发生肝癌的风险显著较高[22]。抗病毒治疗后的血清病毒量和ALT水平也和肝癌风险有关，部分研究显示治疗一年后血中仍可检测出HBV DNA者，五年内肝癌风险较高[23]，最近研究也指出治疗一年后血清ALT仍未复常者，发生肝癌的风险显著增加[24]。
至于新的生物标志，血清Mac-2结合蛋白糖基化异构体（M2BPGi）受到关注，笔者与日本名古屋市立大学的合作发现，在常规检验项目之外，血M2BPGi定量或可增加肝癌风险预测的准确性[25]。
总的来说，应用核苷（酸）类似物治疗慢乙肝，确实可以降低患者的肝癌发生风险，但是，仍有部分患者的风险偏高而不可掉以轻心。临床上，适当应用风险预测模型，将有助于实现个体化管理；然而，应用现有治疗药物，难以完全治愈乙肝，并且肝癌发生的相关机制尚不完全清楚，有待更多研究。
参考文献（可上下滑动查看）
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专家简介
许耀峻, Yao-Chun Hsu
天主教辅仁大学附设医院医学研究部主任
天主教辅仁大学医学系副教授
加拿大麦马士达大学实证医学评论委员
SPARK Taiwan辅仁大学暨交通大学团队审查委员
Digestive Disease肝脏学领域副主编
Journal of Gastroenterology and Hepatology编委
（来源：《国际肝病》编辑部）
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