2018国际卒中大会（ISC）于1月24-26日在美国洛杉矶召开。来自首都医科大学附属北京天坛医院、国家神经系统疾病临床研究中心王拥军、王伊龙军教授牵头开展的PRINCE研究（最终结果）入选了大会主旨报告。当地时间1月25日，王伊龙教授代表研究组在ISC大会上报告了该研究。
中国医学论坛报邀请王伊龙教授作为研究者对该研究进行点评。
热点
Ticagrelor with Aspirin on Platelet Reactivity in acute Non-disabling Cerebrovascular Events (PRINCE Trial) – Final Analysis
急性非致残性脑血管事件高危人群血小板反应性（PRINCE）研究
01
研究简介
背景：
本研究旨在针对急性非心源性轻型卒中或高危短暂性缺血发作患者，比较替格瑞洛联合阿司匹林和氯吡格雷联合阿司匹林，两种抗血小板聚集方案的有效性及安全性，特别是在携带CYP2C19功能缺失等位基因患者中。
方法：
这项研究在中国26个中心开展，是一项随机对照、开放标签、盲法评价终点的临床试验。研究共纳入675例急性轻型卒中或短暂性缺血发作患者，在发病后的21天内两组患者均给予阿司匹林(100mg qd)的基础上，比较替格瑞洛(负荷剂量180mg，之后90mg bid)和氯吡格雷(负荷剂量300mg,之后75mg qd)在减少第90天血小板高反应性(定义为P2Y12反应单位＞208)终点上的差异。预设的次要终点包括卒中（缺血性及出血性）复发、联合血管事件、PLATO定义出血、颅内出血及血管源性死亡。主要分层分析包括药物基因（CYP2C19）分层及SSS-TOAST分型分层分析。
结果：
发病后90天时，替格瑞洛联合阿司匹林组的血小板高反应性的发生率是12.5%(35/280)，氯吡格雷联合阿司匹林组是29.7%(86/290)(优势比, 0.34；95% 置信区间, 0.22-0.52；P<0.001)。在携带cyp2c19功能缺失等位基因患者中，替格瑞洛联合阿司匹林组和氯吡格雷联合阿司匹林组的发生率分别是10.8% 和="" 35.4%="" (优势比,="" 0.22,="" 95%="" 置信区间,="" 0.12-0.40;=""><0.001)(交互作用：p=0.04)。卒中的复发率在替格瑞洛联合阿司匹林组是6.3%（21 36），氯吡格雷联合阿司匹林组是8.8%(30/339)(危险比，0.70；95%="" ci，0.40-1.22；="" p="">
结论：
与氯吡格雷联合阿司匹林相比，使用替格瑞洛联合阿司匹林治疗急性轻型卒中或短暂性缺血发作患者，血小板高反应性的发生率更低，尤其在携带CYP2C19功能缺失等位基因患者中。未来需要大样本的临床试验明确替格瑞洛联合阿司匹林治疗对于临床结局的安全性及有效性。
02
研究者说
王伊龙教授：
轻型卒中和TIA是最常见、最不稳定的缺血性脑血管病，是重要的医学急症。2013年的CHANCE研究显示，与单用阿司匹林治疗相比，24小时内应用氯吡格雷与阿司匹林联合治疗能降低轻型卒中和TIA患者的卒中复发风险。2016年公布的CHANCE研究国脑血管病药物基因组研究结果，证实了基因型对急性缺血性轻型卒中或TIA患者氯吡格雷治疗的疗效存在影响。近一半的中国患者由于携带CYP2C19功能缺失等位基因，未能发现这部分患者在阿司匹林联合氯吡格雷治疗中获益。替格瑞洛不需经过CYP2C19相关代谢酶进行代谢，可逆性与P2Y12受体结合，已经证实在急性冠脉综合征患者中治疗有效，且疗效优于氯吡格雷。为了进一步探索不同抗血小板药物的疗效差异以及替格瑞洛联合阿司匹林的安全性及有效性，由王拥军教授及王伊龙教授牵头，对急性非致残性脑血管事件高危人群血小板反应性展开了研究，即PRINCE研究。
PRINCE研究估计氯吡格雷联合阿司匹林治疗3 个月残余血小板高反应性患者比例为45%；以双侧检验α＝0.05，控制10%以内脱落率，90%概率检测到替格瑞洛联合阿司匹林治疗的HOPR 风险相对降低24%，估算总样本数为952 例。在中期分析数据结果公布后，提前达到统计学差异，经过数据安全监测委员会（DSMB）慎重分析及讨论后决定提前叫停研究，故PRINCE研究最终入组例数为675例。
PRINCE研究是前瞻性、随机、对照、盲法评价结局的多中心研究，这是全世界首个在缺血性卒中患者中联合使用替格瑞洛及阿司匹林的研究，且该研究对于基因型存在变异的患者意义重大。研究结果发现，与氯吡格雷联合阿司匹林相比，使用替格瑞洛联合阿司匹林治疗急性轻型卒中或短暂性缺血发作患者，血小板高反应性的发生率更低，这一现象在携带CYP2C19功能缺失等位基因患者中更加明显，P for interaction为0.04，具有统计学差异。同时，PRINCE研究还发现，在服用氯吡格雷组的患者中，携带CYP2C19失功能等位基因个数越多，残余血小板活性越高；而在替格瑞洛组患者中，未发现携带CYP2C19失功能等位基因个数与残余血小板活性存在相关性，这表明CYP2C19失功能等位基因个数可能与氯吡格雷抗血小板聚集疗效存在量效关系。携带CYP2C19失功能等位基因比例较高的亚洲患者使用替格瑞洛后可能获益更大。此外，PRINCE的亚组分析还发现，相比于氯吡格雷组，替格瑞洛组患者3个月卒中复发的比例相对较低，但是由于本研究样本量较小，未能出现统计学差异。PRINCE研究还发现在病因为大动脉粥样硬化性的患者可能从替格瑞洛联合阿司匹林治疗中获益更多。
以上研究结果为卒中患者的抗血小板精准治疗提供思路和方向。同时，该项研究也对替格瑞洛的安全性进行了评价，与氯吡格雷组相比，主要或次要出血的发生率无统计学差异。该研究确立了替格瑞洛联合阿司匹林治疗急性非致残性脑血管事件高危人群的安全性及有效性，拓宽了治疗选择，尤其是对于存在基因型变异的患者。该研究在675例轻型卒中/TIA患者中完成了急性期替格瑞洛/阿司匹林与氯吡格雷/阿司匹林联合抗血小板方案的治疗效果差异比较研究。是基于前期CHANCE研究的探索性研究，从具体临床现实实践的角度分析，将为轻型卒中/TIA患者精准个体化抗血小板策略的制定提供新的研究线索和治疗思路，更能为临床治疗与分层管理提供理论与实践的支持。
此外，本研究促进了高危非致残性缺血性脑血管事件定义的产生及发展，高危非致残性缺血性脑血管事件概念的提出有利于对非致残性脑血管病患者进行早期分层，进而给予个体化治疗，符合近几年脑血管病诊疗强调个体化及精准医疗的大趋势，本研究的成果更是促使高危非致残性缺血性脑血管事件诊疗指南在全球首先发表，使得我国在高危非致残性缺血性脑血管事件诊疗领域达到了世界前列水平。
PRINCE研究中，我们选择了血小板高反应性(实验室指标)作为主要终点。然而，实验室的血小板高反应性并不能全面地反映受试者发生临床事件的可能性，但该研究为未来以临床结局为终点的大样本临床试验奠定了基础。因此，接下来，团队将启动PRINCE II研究，开启快速基因检测个体化治疗的新篇章，期待此项研究结果将对替格瑞洛在轻型卒中和TIA患者二级预防中的应用打开新的局面。
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