询问任何化学家，当他们听到“交叉偶联”时会想到什么元素，答案很可能是钯（Pd）。自20世纪70年代以来，金属钯作就为偶联反应中的“老大哥”受到了到了有机化学和药物化学家的喜爱。目前，已有无数过渡金属催化的交叉偶联变体被发现，其中多数是由钯催化的。
然而，许多过渡金属往往对杂芳基-杂芳基偶联束手无策，尤其面对复杂的底物分子。即便采用相应的交叉偶联前体，如卤代吡啶或吡啶硼酸，也要面对诸如催化剂中毒和原料分解等问题，而且制备交叉偶联前体的方法相对也比较匮乏。虽然简单的杂芳基卤化物可直接制备或购买，但一些药物分子中常见的吡啶和二嗪等杂环的直接和选择性的卤化仍然是未解决的挑战。类似地，合成亲核的偶联体如杂芳基硼酸，锡烷和有机锌或镁试剂也具有挑战性，并且它们通常也是由相应的杂芳基卤化物制备。目前，杂芳烃的交叉脱氢偶联虽然也显示出一定的前景，但仅限于特定的吡啶组合，不适用于复杂环境。因此杂芳基-杂芳基偶联反应不仅具有挑战性，而且也是药物化学家非常迫切需求的一种合成工具。
图1 已知的杂联芳基化合物的合成方法
来源：Science
近日，美国科罗拉多州立大学的McNally教授和牛津大学RobertPaton以及他们的团队发现，一向以钯配体而闻名的元素磷（P）竟完成钯不擅长的的杂芳基-杂芳基偶联。这种磷配体偶联反应不依赖于诸如杂芳基卤化物或硼酸的配偶体，而是通过区域选择性地取代每个杂环中的C-H键形成C-P键，产生双氮杂磷鎓盐，通过P（V）中间体触发磷配体偶联形成双杂环偶联。相关研究成果发表在Science上（Science，2018，362，799–804）。
来源：Science
反应过程分为三个阶段，A阶段：第一个杂环2-苯基吡啶与Tf2O在低温下形成中间体吡啶三氟甲磺酸盐，加入磷1以形成脱芳构化中间体Int-I，两当量的DBU先消除三氟甲磺酸阴离子形成Int-II，然后消除丙烯酸甲酯以形成杂芳基磷2a；B阶段：2a作为亲核试剂与另一个吡啶形成双杂芳基磷盐3a；C阶段：在80℃的EtOH中，加入2当量的HCl即可以优异的产率形成杂双芳基4a，副产物为二苯基氧磷。
图2 通过磷配体偶联反应合成杂联芳基化合物的思路
来源：Science
作者在底物扩展中发现，该偶联反应对吡啶的4-位具有优先选择性，当4位存在取代基时，选择性与2-位偶联。使用这种策略可以获得各种4,4'-联吡啶（4b-4f）;酯、三氟甲基、甲氧基，以及通常在金属催化反应中具有活性的卤化物等官能团都可以耐受。2-吡啶基和喹啉基硼酸在金属催化的Suzuki偶联反应过程中经常分解，而利用该反应可顺利制备2,2'-偶联的产物4h和4i。
来源：Science
虽然该反应需要化学计量的磷，但与过渡金属相比磷试剂还是便宜的，而且该反应具备优异的官能团容忍性，利用磷可应对具有各种官能团的化合物，例如胺和氯化物，而钯催化剂不能。对于复杂氮杂芳烃的偶联，该策略在精准形成异二芳基键的同时容许额外的饱和或不饱和氮杂环存在。抗过敏药氯苯那敏和氯雷他定、抗菌药喹喔啉、关节炎用药艾托考昔、肿瘤药伊马替尼等具有挑战性的分子也是该方法的合适底物。显示了该方法用于药物发现领域的潜力。
来源：Science
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