全合成是有机化学整个学科的精华所在，一切的工作都是为了制造对人类有用的，而自然无法大量提供的化合物。但复杂化合物的合成绝对不是一件轻松活，官能团的保护，活化，区域选择，立体选择，都是极其头痛的活。重复文献做都能搞得人焦头烂额，更何况从头设计全新路线。如果化学家依赖文献报道或直觉去设计全合成往往是一件非常棘手的事，因为你根本难以预测那些具有多个官能团或不寻常空间的化合物会如何反应。如果运气不好，花费数月做的长合成序列可能会因为最后一步不起作用而宣告失败，而这就意味着你要从头开始整个合成。
近日，化学科学预发布平台ChemRxiv报告了来自美国耶鲁大学的Timothy Newhouse和他的团队的最新成果：通过DFT建模预测全合成中的关键问题，并最大限度将合成路线简单化（ChemRxiv 2018，DOI：10.26434/chemrxiv.7322330.v1）。
（来源：ChemRxiv ）
DFT（density functional theory）是一种用于模拟原子之间的相互作用并估计不同化合物在反应过程中的行为的方法，常被用来研究化学反应的机制，似乎在全合成上并无用武之地。
而耶鲁大学Timothy Newhouse团队却反其道而行之，他们将量子化学计算用于传统的反合成设计，以揭示能量上可行的合成断开，最大限度地提高效率，降低时间成本。这样，该团队一举完成了paspaline A和emindole PB两种萜烯的极简全合成。paspaline A是在20世纪60年代首次从Claviceps paspali中发现的一种具有抗肿瘤活性的吲哚二萜类天然产物。paspaline A的合成原本需要25步或27步。而该研究团队仅用9步即完成了天然产物paspaline A的全合成，并用13步完成了emindole PB的首次全合成。
两种天然产物的结构
（来源：ChemRxiv ）
Paspaline具有类固醇结构，吲哚与环戊烷环稠合。以前，化学家需要经过多步反应在路线最后完成吲哚环构建。Newhouse及其同事受到paspaline生源合成途径的启发，决定将现成的吲哚附加到半成形的类固醇框架上，最终通过环化完成类固醇环的合成。
计算预测的逆合成关键中间体4A-C
（来源：ChemRxiv ）
为了从3种可能的前体中选出最好的一个来完成这一关键转变，该团队对分子远端的取代基如何影响反应结果进行了DFT计算。具有双环缩酮取代基的化合物4C被证明具有最有利的能量——这是一个有些令人惊讶的结果，因为它比另外两种前体更具空间张力。
（来源：ChemRxiv ）
据此，他们设计了一条通过该中间体进行合成的路线。使用这条新路线，他们合成数百毫克的paspaline A和大约10克的关键中间体。Newhouse还表示“我们修改的官能团远离反应位点，看似不会对关键步骤产生如此大的影响，但它确实做到了。”另外， DFT做的第二个不同寻常的预测就是该化合物会形成一个trans-稠合环系统，虽然之前报道的许多类似底物反应最终是形成cis稠环，但最终结果证明DFT的预测是正确的，反应确实形成了trans-稠合环系统。
两种天然产物的全合成路线
（来源：ChemRxiv ）
北卡罗来纳大学教堂山分校的Jeffrey S. Johnson教授曾在2015年的JACS上发表了paspaline A的27步合成法，他对Newhouse这一成果表示了肯定，“计算为化学家规划合成路线提供了有价值的数据，而且相对容易获得。但是，如果团队不确定关键步骤的机制，则该策略可能不太适用。”
文章发表后C&EN和Chemistry World相继对该成果进行了特别报道：
Featured in C&EN News: Computation helps chemists shorten synthesis of natural product
Featured in Chemistry World: Computation trick cuts natural product synthesis from 27 to nine steps
印度理工学院的天然产物化学专家Dattatraya H. Dethe表示，这种计算方法可以缩短天然产品的合成路线，并提高整体成功率。
作者Kim表示，该方法的一个局限性在于DFT无法预测哪种溶剂最适合或在哪个温度下进行反应，这时候选溶剂就像大海捞针。他比喻说“我们看到的每个反应就像一个干草堆，而那个最优条件好比这堆干草堆中的一根针，找针的过程非常困难且耗时，但使用DFT可以更好地确保您的草堆确实含有这根针。”此外，Kim解释说，只有当用户知道反应的机制时，DFT才有效。
文章结尾作者表示这种计算方法的局限性和能力仍有待进一步探索，但未来对预测性计算的评估和实验方面的进一步研究将确定该方法的应用界限。
Newhouse教授和本文一作Daria E. Kim
（来源：Newhouse group）
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