文章来源：中华神经科杂志, 2022,55(1) : 65-70
作者：顾丽 余年 狄晴
摘要
癫痫发作后状态（PIS）是指癫痫发作停止到恢复至发病前水平的异常状态，包括认知、运动、感觉、自主神经和精神行为等异常，症状多样，严重程度不一，持续数秒至数天不等，对患者的健康和生活质量产生很大影响。然而，目前国内外相关的研究较少，临床医生对此缺乏正确认识，容易误诊误治。本文将从PIS的定义、病理生理机制、临床表现、诊断和鉴别诊断、临床意义以及干预策略等进行综述，以提高临床医生的认识，并为今后临床研究提供参考。
癫痫是神经科常见的发作性疾病，分为发作前期、发作期、发作后期和发作间期4个阶段。患者在癫痫发作后往往不能立刻恢复到发作前状态，可能有短暂的神经功能和（或）精神障碍，癫痫发作停止到恢复至发病前水平的异常状态被称为“发作后状态”（postictal state，PIS），出现于发作后期［1］。癫痫PIS的临床症状多种多样，缺乏特异性，容易与可导致神经功能和（或）精神障碍的其他疾病相混淆［2, 3］。另外，PIS的临床表现严重程度不等，可持续数秒至数天，有时对患者生活质量的影响比癫痫发作本身还要大。发作期和发作间期一直是临床研究的热点，而有关PIS的国内外研究甚少。临床医生接诊时所观察到的大多是患者癫痫发作后期，但对此时期的临床表现缺乏认识。本文将从PIS的定义、病理生理机制、临床表现、诊断和鉴别诊断、临床意义以及干预策略等进行综述，以供临床医生和进一步研究参考。
本综述检索条件如下：以“癫痫”“发作后”为检索词，检索万方数据库、中国知网等中文数据库。以“epilepsy”“epileptic”“postictal”“post-ictal”“after seizures”等为检索词，检索PubMed、EMBASE、Cochrane Library等英文数据库。文献发表起止时间：1897年12月至2020年4月。
一、定义
PIS是指癫痫活动停止到恢复至发作前水平的异常状态，由多种严重程度不一的症状所组成，如头痛、局灶性神经功能缺损、精神行为异常、认知功能减退、特殊形式意识障碍等。然而，要在临床实践中使用该定义是极具挑战性的。由于PIS的症状多样、多无特异性，持续时间长短不一，一些发作期症状如意识障碍、感觉运动异常、自动症等可能会延续到发作后期，要明确界定PIS的开始和结束是较为困难的，因此无法仅仅从临床表现和持续时间方面给出明确的界定［4］。为此，2020年Pottkämper等［5］提议将PIS定义为“癫痫发作后短暂的大脑功能障碍，表现为神经功能缺损和（或）精神障碍，脑电图多表现为慢活动或抑制现象，可持续数分钟至数天”。该定义将临床表现与脑电图相结合，对确定PIS具有更高的准确性和客观性，值得被今后的相关研究所采纳。
二、病理生理机制
PIS的发生机制目前尚未完全明确，有学者认为癫痫发作后脑代谢和血流量的改变是产生PIS的重要因素。Pardoe和Kuzniecky［6］采用脑血管造影、单光子发射计算机断层扫描（single photon emission computed tomography，SPECT）和功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging）等检查，发现局灶性癫痫患者发作期均呈高灌注/高代谢状态，发作停止后颅内血流及代谢水平逐渐降低。Farrell等［7, 8］在小鼠动物模型中发现癫痫发作停止后，小鼠大脑局部区域的氧分压很低（<10 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa），抑制环氧合酶-2或L型钙通道可改善，从而推断低氧、低灌注可能是癫痫发作后认知和行为障碍的原因。此外，有学者认为PIS可能与脑内神经递质的释放及其受体亲和性发生改变有关。Burtscher和Schwarzer［9］对颞叶癫痫（temporal lobe epilepsy）的PIS研究发现，脑内阿片肽类递质释放增加，且阿片类受体（具有内源性抗癫痫作用）的亲和性升高，提高癫痫再发阈值，使患者在发作后表现为“大脑功能抑制状态”。还有学者认为神经元主动抑制、神经血管解耦联、免疫炎性反应也可能与PIS有关［10, 11, 12］。
三、临床表现
（一）发作后头痛
相关研究表明发作后头痛的发生率为26%~40%，多见于全面强直-阵挛性发作，局灶性癫痫患者中以枕叶癫痫的发作后头痛发生率最高，可达59%［13］。服用丙戊酸钠和托吡酯的患者较少出现发作后头痛，可能与这两种药物有预防偏头痛作用有关。由于有些发作后头痛的临床特征与偏头痛相似，国外部分文献将之称为发作后偏头痛，其发生率为10%~22%。癫痫发作持续时间越长、短时间内频繁发作，头痛越剧烈、持续时间越久［5，14］。头痛是神经科的常见病，而发作后头痛对癫痫患者的影响却被忽略，今后应予以重视。
（二）发作后认知障碍
发作后认知障碍在癫痫发作后普遍存在，可表现为反应迟钝，注意力不集中，短时间内的记忆力、逻辑思维能力等下降。研究表明对于癫痫发作频繁、发作间期认知水平低、影像学显示大脑广泛结构性损害的癫痫患者，其发作后认知障碍的持续时间较长［15］。Josephson等［16］通过前瞻性研究发现，发作后认知功能障碍多见于全面强直阵挛发作，与抑郁独立相关。有研究结果提示，右侧颞叶癫痫会出现发作后视觉注意力和空间定向力下降，左侧颞叶癫痫发作后可出现文字记忆力下降［15］。
（三）Todd麻痹
Todd麻痹是指癫痫发作后遗留的短暂局部肢体无力或轻瘫现象，多见于全面强直-阵挛发作和部分性发作［17］。一项针对513例癫痫患者研究发现，Todd麻痹发生率为13.4%，多为单侧，中位持续时间为 173.5 s（11 s至22 min），最长持续时间为36 h［18］。患者年龄大、有脑卒中史、惊厥性发作持续时间长、惊厥性癫痫持续状态、颅内有结构性病灶与Todd麻痹有关［19］。
（四）发作后精神障碍
癫痫发作后精神障碍发生率为2%~4%［20］，往往在一次成簇的强直阵挛发作或复杂部分性发作之后，患者经历1~3 d意识相对正常阶段，然后出现精神行为异常，可表现为精神分裂样的精神病、抑郁、焦虑、木僵、躁狂、易激惹、伤人等症状。目前发作后精神障碍诊断标准为：（1）癫痫发作停止后1周内出现；（2）持续时间至少为15 h，但不超过2个月；（3）在意识清楚情况下出现幻觉、错觉、行为古怪、思维混乱、情感障碍等异常；（4）排除抗癫痫药物（anti-epileptic drugs，AEDs）中毒、非惊厥性癫痫持续状态（nonconvulsive status epilepticus，NCSE）、近期有头部创伤、烟酒戒断反应、既往有慢性精神病史等［21］。Adachi等［22］的研究结果表明发作后精神障碍平均持续9.2 d，95%的患者在1个月内缓解，发作间期有精神病、有精神病家族史和智力障碍与发作后精神障碍持续时间长有关。有研究结果表明颞叶癫痫患者发作期有恐惧感、发作间期脑电图显示双侧均有癫痫样放电是发作后精神障碍的危险因素［23］。Tarulli等［24］认为发作后精神障碍可能是发展为伴有发作间期精神障碍的预测因素，但样本量较小，未来还需要大样本研究加以证实。
（五）发作后语言障碍
发作后语言障碍包括失语、失读、构音障碍等，早在1898年，Jackson［25］首次报道优势半球起源的癫痫发作后会出现明显语言功能障碍。发作后失语是指患者癫痫发作后出现短暂性完全、部分或混合性语言功能丧失，大多研究主要采用波士顿命名测试词汇等方法来判断是否有命名性失语。Loesch等［26］发现发作后命名性失语最多见于顶枕叶癫痫（2.2%），其次是颞叶癫痫（1.7%）、额叶癫痫（0.5%），可能是癫痫放电起源于或传导至优势半球颞叶语言中枢所在的大脑皮质附近所致。发作后失语与致痫灶之间的关系还不明确，有待进一步研究。
（六）发作后自动症
发作后自动症是指癫痫发作后处于意识模糊状态时出现的不自主、看似有目的的协调性动作，可见于各种类型癫痫，以复杂部分性发作后最为常见［27］。Silva Cunha等［28］研究证实额叶癫痫较颞叶癫痫发作后自动症速度快、运动幅度大，颞叶癫痫较额叶癫痫更容易出现发作后语言自动症。有些癫痫患者发作期自动症可持续到发作后期，根据脑电图表现由癫痫样放电转变为脑电抑制或慢波可排除此种情况［29］。
（七）其他
最近有1篇荟萃分析列举了31种PIS的临床表现［20］，除了上述几种比较常见的症状，还包括呕吐、大笑、擦鼻、叹气、咳嗽咳痰、流涎过多、厌食、尿失禁等。
四、诊断和鉴别诊断
PIS的诊断主要根据癫痫发作史、临床表现和脑电图，还需要结合患者详细病史、血清学和影像学等辅助检查以充分排除脑血管病、NCSE、代谢性或内分泌系统疾病、可逆性后部白质脑病等疾病。其中，尤其需要与以下4种常见疾病相鉴别。
（一）急性缺血性脑血管事件
癫痫PIS可表现为肢体无力、失语等局部神经功能障碍，在此期间磁共振弥散加权成像（diffusion weighted imaging）可呈现高信号，急诊医生极易将其误诊为急性缺血性脑卒中，尤其是在癫痫发作时伴有意识障碍且没有目击者的情况下。有研究表明给予这些患者不恰当的静脉溶栓或抗血小板聚集等治疗，不仅会增加出血等并发症风险，也会延误抗癫痫治疗［2］。关注血管狭窄、闭塞情况以及头颅MRI异常信号是否符合脑血管分布，结合患者病史和体格检查进行综合判断，有助于鉴别。
（二）NCSE
NCSE可有神经功能缺损症状和精神行为异常，症状多不典型，容易误诊。NCSE的脑电图表现为持续或反复出现癫痫样放电，积极抗癫痫治疗可终止电发作，改善临床症状［30］。而PIS的脑电图表现为慢波活动或脑电抑制，症状可自发缓解。对于癫痫发作后较长时间未恢复到发作前状态的患者，最好进行脑电图监测以了解其大脑电活动情况。但脑电图正常也不能完全排除NCSE，Hirsch等［3］就曾报道1例颞叶癫痫患者在癫痫发作后数周内处于失语状态，头皮脑电图未见异常，颅内电极监测到持续癫痫样放电。
（三）低血糖发作
血糖过低时患者可有肢体抽搐，之后可出现精神行为异常、认知下降和昏迷等大脑功能障碍，有可能被误诊为癫痫PIS而未予重视。研究表明，长时间低血糖可造成中枢神经系统不可逆损伤，早期识别并及时纠正对预后至关重要［31］。以下3点支持低血糖发作，以鉴别癫痫PIS：（1）发作时同步监测血糖，成年人血浆葡萄糖浓度低于2.8 mmol/L，糖尿病患者血糖值≤3.9 mmol/L；（2）低血糖患者补充葡萄糖后症状立即缓解；（3）低血糖多在清晨、空腹、运动后发作。
（四）自身免疫性脑炎
自身免疫性脑炎患者在疾病过程中可出现各种类型的癫痫发作，精神行为异常、认知功能障碍以及口面部和肢体不自主运动等症状，可出现于癫痫发作之前、期间、之后，而癫痫发作后出现的这些自身免疫性脑炎相关症状尤其需要与癫痫PIS鉴别［32］。患者癫痫发作后，前述症状进行性加重或多次反复出现，无自发缓解趋势，应尽早完善相关检查。癫痫发作不能用既往史解释、脑脊液有核细胞数增多、头颅MRI提示脑炎样改变、符合脑炎改变的异常脑电图、自身免疫性脑炎相关抗体阳性，这些依据支持自身免疫性脑炎诊断。早期治疗有助于改善患者预后。
五、临床意义
（一）对定位定侧致痫灶的价值
研究表明PIS对定侧定位致痫灶有重要意义。发作后偏瘫几乎总是位于发作起始的对侧［18］；发作后期的不同类型失语提示痫性放电起源于优势大脑半球且扩散到相应语言功能区［26］；Leutmezer等［33］将发作后擦鼻定义为“脑电图显示癫痫样放电停止后出现的擦鼻动作”，研究提示发作后擦鼻使用的手所在侧多与致痫灶同侧，可能是癫痫发作时自主神经活动增强，使得鼻部分泌物增多，而致痫灶对侧手无力，患者只能用同侧手擦鼻；发作后咳嗽、吐痰多提示放电起源于颞叶，可能是自主神经系统功能紊乱所致［34］。有研究表明，颞叶癫痫发作后出现视觉记忆障碍可将致痫灶定位于非优势大脑半球，而发作后言语记忆障碍致痫灶则更可能位于优势大脑半球［35］。国外一项研究结果提示，左侧颞叶癫痫组癫痫发作后语言恢复的时间中位数为288 s，显著长于右侧颞叶癫痫组（中位数37 s）［36］，2014年国内一项研究结果与之相似［37］，提示癫痫发作后的语言功能评估能帮助颞叶癫痫发作起源定侧。除了PIS的临床表现，这一时期的影像学检查结果对定侧定位致痫灶也具有一定意义。Gaxiola-Valdez等［38］针对21例行癫痫手术术前评估患者的研究结果表明，癫痫发作后动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）脑灌注成像上呈现的低灌注区多为致痫灶位置，该检查手段对定位致痫灶的价值与发作期SPECT和PET相当。考虑到ASL安全无创、检查时间短、费用相对较低等优势，可将其作为发作后期定位致痫灶的常规辅助检查之一。还有小样本研究结果表明癫痫发作后CT灌注成像（CT perfusion，CTP）显示的低灌注区域多与其他方式确定的致痫灶位置一致，甚至发现癫痫放电扩布区域在CTP上对应位置表现为零散的低灌注［39］。Jan等［40］发现在颞叶癫痫发作后期，脑电图出现一侧δ波可高度提示此侧为致痫灶所在侧。由此可见，PIS的临床症状、发作后期的影像学和脑电图表现对定位定侧致痫灶有重要意义，临床医生尤其是癫痫外科医生应予以重视并加以利用。
（二）鉴别癫痫与心因性非癫痫性发作
心因性非癫痫性发作（psychogenic non-epileptic seizures，PNES）也称为假性癫痫，是比较常见的发作性疾病，与癫痫发作有时难以鉴别。Ettinger等［41］发现PNES患者大多在发作后无头痛、疲劳、嗜睡等不适症状，几乎没有一过性神经系统缺损症状，能够清楚地回忆发作时情况。Azar等［42］研究发现癫痫患者发作后大多为深大呼吸，节律规则，常常伴有鼾声，而PNES发作后多为浅快呼吸，节律不规则，声音轻柔。Brigo等［43］认为发作后肌酸激酶升高对诊断癫痫有很高的特异度，可达85%~100%，但敏感度不高，波动于14.6%~62.5%，因此即使发作后患者肌酸激酶正常，也不能排除癫痫。除此之外，还有一些研究发现血氨、催乳素升高多见于癫痫发作后，在假性癫痫发作后少见，从而认为这些生化指标对鉴别癫痫和PNES有重要意义［44, 45］。然而，临床生化组学对鉴别两种发作性疾病的敏感度和特异度如何，目前还没有统一结论，需要更多大样本研究加以证实。
（三）评估癫痫严重程度和药物疗效
目前评估癫痫严重程度和药物疗效的指标主要包括发作类型、持续时间和发作频率，并未将PIS考虑在内。事实上，部分PIS对患者生活质量的影响可能较癫痫发作本身造成的影响更大，癫痫患者对PIS的感受会影响其对癫痫严重程度的评价。利物浦癫痫严重程度量表2.0（Liverpool Seizure Severity Scale 2.0）就将PIS纳入其中，共5项指标，包括发作后慌乱感、慌乱感持续时间、发作后头痛、发作后困倦、PIS持续时间［46］。AEDs若能减轻或者缩短PIS，使患者在癫痫发作后尽快恢复到发作前状态，也可以认为是部分治疗成功。因此，有必要把PIS作为评估癫痫严重程度和评价AEDs疗效的一部分。
六、干预策略
目前国内外尚无针对PIS的治疗指南，根据既往文献和专家建议，PIS的处理包括药物和非药物治疗两个方面。大部分PIS临床症状短暂可逆，如意识障碍、头痛、认知障碍等，在休息、放松一段时间后可逐渐好转，以动态观察为主，无需特殊处理，过度使用AEDs反而会使患者意识恢复时间增加。目前仅一项研究结果表明左乙拉西坦可使患者的脑电图较快恢复至发作前的背景活动，可能缓解或缩短PIS［47］。中重度发作后头痛可使用曲坦类药物等5-羟色胺受体激动剂以缓解头痛症状。对发作后精神障碍患者应及时采取保护和预防措施，加强看护，防止患者伤人或自伤等意外发生。由于绝大多数抗精神病药物有降低惊厥阈值、增加癫痫发作的风险，因此需要根据精神症状的严重程度个体化处理：小剂量苯二氮类药物（如咪达唑仑、劳拉西泮）有利于控制轻度精神症状，对易激惹和过度兴奋患者可联合使用苯二氮类药物和抗精神病药物（如喹硫平、氟哌啶醇等）。除药物治疗外，有些学者认为迷走神经刺激术、低频重复经颅磁刺激以及电休克对改善PIS可能有效［48, 49］。
七、总结与展望
PIS是癫痫患者管理中容易被忽略，但又对患者健康和生活质量有较大影响的疾病综合体，目前国内外对PIS的研究较少，临床认识不足，容易误诊误治，亟需得到关注。研究PIS的主要限制是缺乏统一、实用的定义，也缺乏能够敏感而客观地评价PIS的手段。既往关于PIS的研究多是对患者及监护人进行回顾性结构式访谈，研究结果缺乏客观性。因此期待未来能有更多研究综合考虑临床表现和脑电图来确定PIS，设计并利用有效可靠的评估工具。临床医生应当熟悉PIS的临床特点，充分利用PIS临床症状和发作后期的影像学表现、脑电图表现对定侧定位致痫灶的价值，在评估癫痫严重程度和AEDs疗效时将PIS也考虑在内。今后还需要从临床角度出发，对PIS患者的临床表现、脑电图和头颅影像学等方面进行大数据分析，为规范临床诊治策略提供依据。
参考文献略
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