今天德国药厂勃林格殷格翰（BI）宣布将以3700万首付、总值可达13.5亿的价格收购法国生物技术公司OSE的临床前SIRP-alpha（CD47受体）抗体OSE-172。SIRP-alpha几乎在所有肿瘤都过度表达，所以是现在肿瘤免疫疗法最热门的靶点之一，至少有10家企业在做这个项目。OSE的几个其它IO项目如IL7拮抗剂、CD127抗体、CD28抗体等也与其它机构有合作。
药源解析
BI是世界最大私营药厂，这么大规模这么长时间不上市在制药界独此一家。十几年前上市大药厂在华尔街季度成绩单压力下被迫以短平快取代长期增长策略时曾为其制度优越性颇为自豪。但是没有华尔街每个季度催账显然不是世纪初10年浩劫的全部，BI先后在2012、2016年关闭了加拿大和美国（小分子）研发中心，研发重心也开始向免疫疗法倾斜。
现在成功的免疫疗法多是针对后天免疫系统，而先天免疫系统也是整个免疫系统的重要部分，最近先天免疫系统靶点开始逐渐显示一定前景。前一阵斯坦福大学一小组用TLR拮抗剂和OX40激动剂组合治愈一个病区小鼠肿瘤的故事曾在网上引起不小轰动。前年拜登副总统开始肿瘤登月计划时曾咨询黄馨详哪些技术可以把征服肿瘤日程表减半，黄先生只提到一个技术就是属于天然免疫系统的NK细胞疗法。上周《科学》杂志发表了一篇利用NK细胞治疗肿瘤的研究，似乎也有不小影响。较老的靶点如STING更是很多企业现在追逐的目标。
CD47也是天然免疫系统的重要信号分子，让表达SIRP-alpha的细胞向免疫系统传递“别吃我”信号。这么有效的生存机制理所当然地被几乎所有肿瘤盗用作为逃避免疫系统打击的手段之一。但是很多正常组织也表达CD47受体、尤其是红细胞，所以系统给药毒性是个潜在问题。另外单独阻断这个信号通路对消除肿瘤免疫抑制效果有限，还需要其它机制配合使用。一般来说单方疗效欠佳、需要与其它机制联用才能有效是个不利因素，据统计有OS优势的抗癌组合疗法的单组份也都有效。但是PD-1的出现正在挑战这个传统思维。现在的共识是因为PD-1药物应答的持久性任何能扩大PD-1药物应答人群的药物都是好药，至于其单方疗效如何并不重要。甚至有人认为这个辅助机理单方疗效低反而是好事，如IDO抑制剂单方效果很差、但曾是最值钱的IO靶点。
现在每个机理市场容纳的药物非常有限，迫使厂家多元化研发方向、更多向颠覆性技术倾斜。今天BI在两个传统项目DPP4、SGLT2的合作伙伴礼来也宣布斥资近5亿美元与Sigilon合作开发胰岛素分泌细胞疗法。这些技术当然代表了先进生产力，但制药工业在战略战术制定、人才培养等方面需要一段时间适应这种高风险研发活动，这个滞后恐怕才是21世纪初制药业产出不理想的主要原因。当然大药厂也可以选择主攻晚期临床和市场运作，把早期技术开发交给行动灵活、技术实用的游击队，如昨天辉瑞把UCART交给Kite元老开发。可以肯定的是，想重复立普妥奇迹的企业在今天和未来的制药业已经无立足之地，生存不能靠chance、要靠change。
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