多发性硬化症（multiplesclerosis，MS）最常见于年轻女性，大部分病人仍有生育要求。因此，在什么样的时机开始疾病控制治疗是家庭备孕计划中需要考虑的重要问题。很多患者选择在妊娠结束后才开始治疗，但由于MS是进展性疾病，这样往往会造成多系统不可逆损伤。目前人们越来越意识到早期正规治疗对于预防MS致残的重要性。遗憾的是，迄今为止，关于MS患者如何正确备孕的证据仍然很少。2019年，英国神经病医师协会（Association of British Neurologists，ABN）发布妊娠期多发性硬化临床指南，对孕前咨询、管理、生产和麻醉选择、产后建议以及DMARDs的使用提出建议。
孕前咨询建议
育龄期MS女性患者应当在诊断时或诊断后立即做孕前咨询，并定期重复（至少1年一次），尤其是对于正在治疗或考虑开始治疗的病人。
应当告知正考虑妊娠的女性MS患者，在受孕前，应与其MS医疗保健专业人员进行讨论。
医疗保健专业人员在为育龄期女性处方时，应当考虑妊娠期所有药物治疗的安全性。
对男性和女性MS患者的建议
患有MS并不影响生育（或复发风险），如果不愿妊娠，应当采取避孕措施。
MS和/或该病治疗药物的使用可能导致性功能障碍，要么直接导致（比如，性冷淡、勃起功能障碍、阴道干涩、无法获得性高潮），或间接通过MS的其它症状导致（比如，膀胱症状、疲劳、肌痉挛、抑郁）。必要时应当转介到合适的专家就诊。
对育龄期女性MS患者的建议
如果他们希望将来要小孩的话，就不应该推迟疾病控制药物的治疗。
妊娠并不添加或加重长期致残的风险。
他们不应在怀孕后突然停药，而应当尽快联系其MS团队/一般从业者/助产士进行咨询。
他们应服用维他命D补充剂：参见Dobson et al围绕维他命D的讨论；已在共识团队指南中单独列出。
对以未经治疗人群为主的自然病史研究提示，尽管在妊娠期间复发的频率减少，在产后的前3个月仍有四分之一的女性复发。在一个妊娠年期间（比如9个月的妊娠期和产后3个月），其总体上复发的风险与未怀孕的女性MS患者一致。
在妊娠期间MS复发可用皮质激素治疗。
在使用促性腺激素释放激素拮抗剂助孕后，可能会有增加复发的风险；然而，女性MS患者在有适应症的情况下，并不能因此而延迟助孕。体外受精单位在开具辅助生殖治疗前应当与MS团队紧密合作。
尽管许多女性发现其MS症状在妊娠期间有所改善，但仍有些症状会加重，比如疲劳、平衡症状和膀胱症状，尤其是在妊娠的后期阶段。贝尔麻痹和夹闭性神经病，诸如腕管综合征和感觉异常性股痛在怀孕后期更常见，并可能导致新的症状，应该与MS复发相鉴别。
患有MS并不影响产科处理，比如，是否实行无痛分娩或自然阴道分娩，尽管对有严重残疾（比如肌痉挛）的女性而言，需要在计划产科护理时将此纳入考虑范围。
妊娠期管理
应当告知女性MS患者遵照所有妊娠女性的标准建议，尤其强调不能吸烟，进行骨盆练习并服用推荐的补充剂。
如果一位女性MS患者怀孕，应当尽快通知其MS团队以提供适宜的帮助，并与其产科团队紧密合作。
女性MS患者及其产科团队应当知晓，患有MS并不一定意味着妊娠高风险，通常情况下，可由一名助产士主导其产前护理。
并不会仅仅因为患有MS而要求额外的产科扫描。
应当告知女性MS患者在妊娠期间尿路感染更加常见，并且应向他们提供信息以帮助识别症状，并告知他们向其MS医护专业人员、产科团队或相关的一般从业者寻求及时的治疗。产科团队应当知晓，患有尿路感染的MS病人可能会出现MS相关症状短期加重的情况。
尽管在妊娠期间MS复发并不常见，一旦排除诸如尿路感染在内的潜在感染，任何MS伤残复发的女性患者都应当予以MS推荐剂量的甲基泼尼松龙静脉治疗，即便是处于妊娠期也是如此。对予皮质激素无反应、极严重的复发，可以考虑血浆置换治疗。
在妊娠期间的任何时候都不禁忌使用MRI，然而，应当尽可能地避免使用钆造影剂。
如果孕妇在妊娠期间或妊娠后的任何时候遇到问题，可能影响其照顾婴儿或自我照顾的能力，MS团队应当考虑转介给合适的多学科协作治疗团队（根据个人需要，可以是神经康复团队或MS专业团队）。更具体一点说，如果孕妇遇到肌痉挛，或严重骨盆和/或双腿虚弱的问题，应当在妊娠早期将其转介给一位神经康复治疗师，以便与患者及患者的产科团队配合工作，使得分娩达到最优化。
分娩和麻醉选择
我们推荐：
使用苯二氮卓类和/或一种硬膜外麻醉剂，可以控制分娩期间所增加的肌痉挛麻烦。
除非有严重的残疾，MS应当不会对生产或镇痛/麻醉的方式造成影响。
脊髓受累或T11以下失去知觉的产妇可能无法感知产程的开始。应当教他们留心预示产程开始的其他症状，包括肌痉挛增加，胃肠道不适，阵发性疼痛。
产科团队应当知晓，对于患有严重脊髓疾病的MS女性患者而言，应当将自主神经反射异常与先兆子痫相鉴别。
产后建议
我们推荐：
尽管尚不能确定专门哺乳是否能减少产后复发率，仍应鼓励MS女性患者哺乳。
应告知哺乳期妇女可考虑将母乳储存于冰箱备用，以备在复发相关的伤残期间，或严重虚弱期间，或者在其需要开具不适合哺乳的药物期间使用。
即便是需要甲基泼尼松龙来治疗产后复发症，也不宜停止哺乳（除非复发相关的伤残有碍于安全哺乳）。
尚没有证据支持在产后定期使用甲基泼尼松龙来预防复发。
不应当使用免疫球蛋白预防产后复发。
女性MS病人应当持续服用维他命D，而且也应当遵照标准建议给他们的婴儿使用维他命D。
必要时，神经-多学科协作治疗团队应当向助产士和/或家访护士提供建议。在产后期间，女性MS患者可能需要她的家庭/朋友以及多学科协作团队额外的帮助。MS团队及助产士应当帮助其在产前提前做出计划。
有证据显示在MS母亲和父亲中有产后抑郁症增高的风险。MS陪护、助产士、家访护士团队人员应当知悉并在必要时提供合适的帮助。MS团队应当确保MS患者本人及其伴侣知悉产后抑郁症的征象和症状，并知道在这些症状发生的任何时候，如何获得帮助。
女性MS患者可将常规收集到和储存的脐带血用于MS的未来治疗中，比如，干细胞治疗，但迄今为止，仍没有足够的证据支持。
DMARDs具体声明
IFN-B和 GA（Avonex，Betaferon，Extavia，Plegridy，Rebif，Copaxone)
已经品牌化并具有生物相似性的GA（Brabio）已经可用于治疗，但仍没有可用的孕期治疗数据。
IFN-B/GA与荷尔蒙避孕药没有相互作用。
尚没有关于IFN-B/GA减少男性或女性生育能力，或增加先天畸形，或流产率的人类试验证据。
在较大型注册试验中，并没有观察到以前所报道的关于IFN-B增加自然流产率的情况。
尽管在目前仅有格拉替雷（Copaxone）拥有在妊娠期间的使用许可，专家组仍认为上述这些治疗是安全的，至少可以使用至受孕。
在服用IFN-B/GA期间如果发生意外妊娠，没有证据表明有必要考虑终止妊娠。
对于某些妇女而言，如果在妊娠期间复发率下降，则可能没有必要在整个妊娠期使用IFN-B/GA。但是，对于在整个妊娠期都需要治疗的妇女而言，尚没有证据证明这样会导致胚胎损害。这种方法的益处包括产后复发率和严重性可能降低，尽管很难预测这些会发生在谁的身上。应当与MS女性患者讨论在整个妊娠期持续治疗的利弊，使其能够作出知情选择。
如果在妊娠期间停用IFN-B/GA，在重新启动治疗时，他们会花费数月才能达到完全疗效，并且在产后开始的数月内无法减少复发率。
产品特点总结中提到，在哺乳期只有当益处大于其潜在的风险时，才应当处方GA；由于对婴儿严重的风险，在哺乳期不应使用IFNB。尽管如此，专家组认为在服用IFN-B/GA时哺乳的获益超出任何风险，应当给予鼓励。
Natalizumab(那他珠单抗，Tysabri)
应当告知女性MS患者那他珠单抗与荷尔蒙避孕药没有相互作用。
应当告知男性和女性MS患者，尚没有关于那他珠单抗导致生育力下降或先天畸形的人类试验证据。
在妊娠期间，MS团队应当和女性MS患者讨论终止或继续那他珠单抗治疗的利弊（产品特点总结中有建议），最好是受孕前，或者是MS女性患者已告知MS团队她已怀孕就进行讨论。讨论内容包括：
-可使用那他珠单抗的妇女正在快速发展成为严重的MS，而且妊娠的荷尔蒙效应对复发率的减少并不足以独立控制MS的疾病活动度。
-停用那他珠单抗与疾病反弹，即复发率严重上升的风险相关。正常情况下，反弹会在停止治疗后的12-16周内发生。
-尽管仍然只有有限的经验，迄今为止，在妊娠期间接受那他珠单抗治疗后，尚未观察到提示其致畸作用的具体出生缺陷模式。近期有证据表明那他珠单抗治疗可能与增加的流产风险有关，但是，此证据与对照人群相比并没有显著的统计学差异。
那他珠单抗在第一个妊娠期（妊娠前三个月）不经过胎盘屏障，但在第二、第三个妊娠期其胎盘转移会活跃。为了减少胚胎暴露，建议组推荐大约在妊娠34周时给最后一剂，并在出生后立即重新开始；在给完最后一剂的8-12周内，尽量避免疾病活动反弹。在妊娠晚期的暴露与婴儿轻微的自限性血液学异常有关。根据最近一项研究结果，那他珠单抗的使用频率可以减少至8周一次以减少暴露，但并不会降低其疗效。尽管如此，这种延长的给药方案并未获得许可。
我们推荐有必要在妊娠期持续利用颅内MR监测进展性多灶性脑白质病。迄今为止， 尚无进展性多灶性脑白质病先天病例的报道。
那他珠单抗可转移/分泌到乳汁中，并且其剂量随着时间延长而增加。但是，哺乳有明显的好处。尽管那他珠单抗的产品特点总结申明该药在哺乳期间应当停用，但专家组仍相信，由于口服的生物利用度很少，因此，任何向母乳中的转移都不太可能导致婴儿的系统性吸收。
芬戈莫德（Fingolimod ，Gilenya）
应当告知女性MS患者，芬戈莫德不与荷尔蒙避孕药相互作用。
应当告知男性和女性MS患者，尚没有关于芬戈莫德降低生育能力，或增加先天畸形，或流产率的人类试验证据。
关于妊娠期芬戈莫德的安全性信息是有限的，因此，应当告知女性MS患者采取有效的避孕措施。
应当告知有备孕计划的女性MS患者，至少在受孕前2个月内停用芬戈莫德，并讨论替代治疗。
应当告知患者在意外妊娠的情况下，应当立即停止治疗。
使用芬戈莫德的妇女应当按高危对待，并且我们建议转介给一名产科医生，看是否需要胎儿医学扫描。
女性患者在哺乳期间不应服用芬戈莫德。
特立氟胺（Teriflunomide ，Aubagio）
应当告知女性MS患者，特立氟胺不与荷尔蒙避孕药相互作用。
应当告知男性患者，特立氟胺可能减少精子数量，并且从男向女的精子传送可能导致女性体内出现低水平的特立氟胺。
如果使用特立氟胺的妇女想要怀孕的话，应当停止使用，并采取加速清除程序，因为特立氟胺具有非常长的肝肠循环期。他们应当在最短间隔14天内，两次检测药物血清浓度低于0.02 mg/L后，继续使用避孕措施至少6周。
特立氟胺在与人等同德剂量下对动物有致畸性，专家组建议对育龄期妇女开具此药时应当小心。
应当告知女性MS患者在使用特立氟胺治疗时应采取有效的避孕措施，并且在停药后避孕2年，除非他们已经采取加速清除程序。
MS团队应当告知正在服用特立氟胺，并想要继续使用疾病控制药物的女性MS患者，如果想要妊娠的话，应当换用一种替代治疗方法。他们也需要完成加速清除程序，或在最短间隔14天内两次检测药物血清浓度低于0.02 mg/L后，继续使用避孕措施至少6周。
如果正在服用特立氟胺的女性发生意外妊娠，我们建议应立即采取加速清除程序，以减少特立氟胺的循环浓度（见产品特点总结文件）。
使用特立氟胺的妇女应当按高危对待，因此我们建议转介给一名产科医生，看是否需要胎儿医学扫描。
女性患者在哺乳期间不应服用特立氟胺。
富马酸二甲酯（Dimethyl fumarate，Tecfidera）
应当告知女性MS患者，富马酸二甲酯并不减少荷尔蒙避孕药的效果。但是在治疗的开始几周内有可能出现胃肠道不适。如果干扰避孕药丸/口服避孕药（雌激素和孕酮联用药丸，以及孕酮单用药丸）的吸收，建议采取额外的避孕措施。
应当告知男性和女性MS患者，尚没有关于富马酸二甲酯降低生育能力，或增加先天畸形，或流产率的人类试验证据。
关于富马酸二甲酯在妊娠期的安全性数据是有限的，因此我们建议, 女性MS患者在接受此药治疗时应当采取有效的避孕措施。如果确实已怀孕，在对胎儿潜在影响利大于弊的情况下，只需继续治疗即可。
如果MS女性患者在服用富马酸二甲酯的同时希望怀孕，MS团队应当就转换替代药物进行讨论。
尚不明确富马酸二甲酯或期代谢物是否分泌到乳汁中，以及可能会对婴儿造成什么样的危害。专家团队不建议女性MS患者在哺乳期使用富马酸二甲酯。
奥瑞珠单抗（Ocrelizumab，Ocrevus）
应当告知女性MS患者，尚不明确奥瑞珠单抗是否减少荷尔蒙避孕药的效果。
生产商建议妇女在接受奥瑞珠单抗治疗时和最后一次输注后的12个月内，应当采取避孕措施。
奥瑞珠单抗是一种人源化的单克隆IgG抗体；由于已经明确免疫球蛋白可以通过胎盘，因此如果在妊娠期间用药的话很可能造成胚胎暴露。奥瑞珠单抗在妊娠期间的使用数据有限。具体来说，尚未搜集到婴儿暴露于奥瑞珠单抗的B细胞计数的资料，而婴儿中B细胞清除的可能持续时间也不明确。已有报道，母亲在妊娠期暴露于其他抗CD20单抗（尤其是利妥昔单抗的）后出生的婴儿中，有短暂的外周B细胞清除和淋巴细胞减少症发生的情况。
由于母亲在妊娠期暴露于奥瑞珠单抗后出生的婴儿中有B细胞清除的潜在可能，因此，应当监测婴儿是否有B细胞清除。应当延期接种活疫苗或减毒活疫苗，直到婴儿的B细胞计数恢复为止。
尚不明确奥瑞珠单抗或其代谢物是否分泌到乳汁中。已有奥瑞珠单抗分泌到乳汁中的动物实验数据。应当告知妇女在哺乳期不要接受奥瑞珠单抗治疗。
阿仑单抗 （Alemtuzumab，Lemtrada）
在一个疗程治疗后的大约30天内，阿仑单抗的血清浓度会很低或无法检测。生产商建议在使用 一个疗程的阿仑单抗后，应当使用有效避孕措施4个月。如果在治疗1月内出现妊娠，建议增加产科监测。
应当告知女性MS患者，阿仑单抗并不损害荷尔蒙避孕药的效果。
在阿仑单抗使用周期后的4年内，妇女具有患自身免疫性甲状腺病（37%）、免疫性血小板减少性紫癜（1%）、肺出血肾炎综合征（0.1%）和其他自身免疫性疾病的风险。这些疾病可能出现在妊娠过程中，并对母亲和胎儿造成影响（例如，新生儿甲状腺毒症）。持续常规安全监测对早期发现十分重要，包括一月一次的全血细胞计数，和肾功能监测（使用尿液试纸），还有每3月一次的甲状腺功能监测。
如果女性MS患者在妊娠期间患有甲状腺疾病（不管有否得到控制），胎儿都应当接受专家监测；已有相关产科规程并应将此事告知产科医生。
有报道一位接受阿仑单抗治疗的病人在输血后出现致死性移植物抗宿主病，尽管该例患者还在接受氟达拉滨治疗。在可能的情况下，接受阿仑单抗治疗的病人应当使用辐照血液制品。
女性MS患者在妊娠期或哺乳期不应当接受阿仑单抗治疗。
克拉屈滨 （Cladribine，Mavenclad）
克拉屈滨掺合到DNA双链并抑制DNA合成和修复。该药在雌性小鼠中具体胚胎致死性，并且无论在雌性或雄性小鼠中使用都具有致畸作用。
应当告知妇女在服用克拉屈滨时，该药并不改变荷尔蒙避孕药的有效性。但是，由于克拉屈滨自身具有潜在的严重胚胎风险作用机制，生产商建议在使用克拉屈滨治疗期间，以及每个治疗年最后一剂后的至少4周内， 使用荷尔蒙避孕药的妇女应当增加一种屏障避孕法。在克拉屈滨疗程后的至少6个月内，并不建议妇女怀孕。
由于克拉屈滨干扰DNA的合成，所以很有可能出现与配子形成相关的副反应。因此，在克拉屈滨治疗期间以及最后一剂后的至少6个月内，男性伴侣必须采取预防措施，防止其伴侣受孕。
在接受克拉屈滨治疗的动物中可见到不动精子数目增加；但是，这种现象与这些动物的生殖能力下降无关；目前尚无与生殖力相关的人类数据。
如果妇女在接受克拉屈滨治疗后怀孕，应当停止任何进一步的治疗，直到妊娠结束。已有动物实验显示与克拉屈滨相关的生殖毒性。
为了遵照产品特点小结中的建议，接受克拉屈滨治疗的患者应当尽可能使用辐照血液制品。
尚不明确克拉屈滨是否分泌到人类乳汁中。由于其对母乳喂养婴儿可能具有严重的副反应，在使用克拉屈滨治疗期间以及最后一剂后的1周内，禁止哺乳。
Dobson R, DassanP, Roberts M, et al. Pract Neurol. 2019 Apr;19(2):106-114. doi:10.1136/practneurol-2018-002060.
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