非小细胞肺腺癌患者中,接近一半的患者能检测到EGFR基因突变,其中90%的突变是19号外显子缺失突变(19del)和21号外显子错义突变(21L858R)。在其余的突变位点里,20号外显子插入突变占EGFR突变的4-12%,属于EGFR基因中第三种较常见的基因突变。
20号外显子插入突变包含很多类型,目前已经报道了60多种类型的插入突变,而且这些类型对不同的靶向药物反应不同。
有报道称EGFR基因的 A763_Y764insFQEA 对第一代和第二代 EGFR靶向药物具有异常敏感性。而在LUX-LUNG临床试验中,第二代 EGFR靶向药物阿法替尼对EGFR基因20号外显子插入突变(ex20ins)的非小细胞肺癌患者的疗效很有限,无进展生存期(PFS)为2.7个月,总生存期(OS)为9.2个月。
对于第三代EGFR靶向药物,目前比较关注的是奥希替尼,阿美替尼和伏美替尼等。有报道显示奥希替尼对EGFR基因20号外显子插入突变的疗效尚可;也有研究称不同的突变位点可能疗效不同。还有研究给出了悲观的数据:21名患者每天使用80毫克的奥希替尼,治疗应答率仅为5%,中位无进展生存时间为3.6个月,中位总生存时间仅为8.7个月。
众说纷纭,结论具有一定争议,所以很多患者选择盲试第三代EGFR靶向药物。盲试的风险是,一旦疗效不佳会很快产生耐药性,不仅后续无药可用,而且由于患者的一线治疗已经属于耐药状态,往往会失去参加临床试验治疗的机会。因为很多靶向药物临床试验征集要求是未经治疗的患者,这直接导致后续治疗的被动。
那么,第三代靶向药物奥希替尼究竟对EGFR基因的20号外显子插入突变有没有疗效呢?下面的研究回答了这一问题。
这是一项前瞻性、单臂多中心的临床试验,开始于2018年8月,到2020年1月为止共计纳入了14名EGFR基因的20号外显子插入突变的病人。实际用药的患者为12名,病人使用奥希替尼的药物剂量为每天80毫克。
图1.EGFR基因20号外显子插入突变使用奥希替尼疗效数据
在接受疗效评估的12名患者中,没有患者可以评估为对奥希替尼治疗产生应答,有7名患者的病情稳定(占比约58.3%);5名患者出现了病情进展(占比41.7%)。所有患者的中位无进展生存时间是3.8个月,中位总生存时间是15.8个月。这个数据相比奥希替尼在19del或21L858R点突变的表现,可以说是惨淡的。
研究者继续分析了这些病人的基因突变类型,以及这些不同的突变位点体外用奥希替尼的抑制活性。也就是如果体外的试验发现奥希替尼抑制某种突变的药物浓度很高,则对于那个类型的患者而言,使用奥希替尼往往是无效的。
图2.EGFR基因20号外显子突变类型及奥希替尼的抑制活性
如上图所示,对于红框标注的突变类型,如果抑制这类基因突变,需要奥希替尼的浓度很高,这在口服奥希替尼的用药中根本无法实现,因此这类患者使用奥希替尼的治疗效果很差,往往1个月就耐药了。对这部分患者而言,最为重要的机会是参加专门针对EGFR基因20号外显子插入突变的临床试验,而不是盲试奥希替尼或其他第三代靶向药物。
在很多患者社群里,当咨询者给出自己的基因检测报告的时候,如果是EGFR基因的20外显子插入突变,很多病友会建议使用第三代靶向药。的确也有一些研究报道或数据给出了成功案例。但是,通过今天的癌度分享,希望大家能了解其中可能的风险。
EGFR基因的20号外显子突变包含近60种不同的突变类型,不同的突变类型决定了使用不同的药物和治疗措施。如果使用传统的基因测序发现了EGFR基因20插入突变,强烈建议使用第二代基因测序技术再测一遍,至少要明确突变在什么位点。在癌度app的基因检测模块,有性价比较高的基因检测产品,大家可以点击进行选择。
癌度提醒大家,一定要仔细分析自己的基因检测报告信息,如果是EGFR基因突变的20号外显子插入突变,不要着急用靶向药物,要看具体的突变位点和报告解读的指导意见。药不对症,不仅白花钱,更重要的是耽误了最佳治疗时机,失去了参加临床试验的机会。
肿瘤的治疗是一个不断做选择的过程,我们要尽可能对病情相关的专业知识多做了解,才能在需要的时候做出更有利的选择。
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