WHO预认证（文摘）

一、背景
​为了应对艾滋病在全球范围内的爆发，WHO在2001年建立了药品预认证制度Prequalification Team: medicines (PQTm)，现已更名为Prequalification of Medicines Programme），拉开了WHO独立审评审批药品的序幕，随后又陆续增加了流感、肝炎、疟疾、结核病、生殖健康、儿童营养、腹泻和其他易忽略的热带疾病等领域的基本用药，只有上述领域的药品基于疾病流行、疗效安全性证据以及性价比评估才会进入预认证邀请名录中，并不是所有药品都可以申请WHO预认证。认证范围包括制剂、原料药和独立质检实验室。这样一来可以基本满足WHO日常国际行动中的普遍需求。

​虽然WHO建立了独立的药品审评审批体系，但还是认可发达国家药监部门批准的药品，WHO将这些部门称为Stringent Regulatory Authority（SRA）。经SRA批准的药品，经过简略审评就可以进入WHO药品预认证名录。

目前WHO认可的SRA机构是借鉴ICH组织成员类别，即

1.  ICH成员，包括欧盟EMA（EMA搬迁）、美国FDA、日本厚生劳动省

2.  ICH观察员，包括欧洲自由贸易组织，即瑞士药监局和加拿大卫生部

3.  ICH互认协议机构，包括澳大利亚、冰岛、列支敦士登和挪威。

值得一提的是，这份SRA名单最近更新是在2015年10月23日。随着中国CFDA于2017年6月成为ICH成员，WHO会在何时更新这份清单？
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​二、商业​

一旦获得WHO药品预认证，药企就可以进入WHO体系国际采购供应商名录。此外，很多国际性非政府公益组织也认可WHO预认证制度，采购认证药品用于人道主义捐赠。这对于药企来说，可谓名利双收。当然，由于这些药品都属于基本用药且是公益性质，所以利润相对而言不会太多，但采购量巨大，依然可以获得不小收益。或许很多人都觉得WHO需要的都是老得掉渣的普药，虽然量大，但毕竟利润低，累死累活，赚不了大钱，不值得参与。不过，WHO审时度势，与时俱进，最近盯上了抗体药物。
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​三、新闻
​为了能够让最昂贵的癌症疗法在中低收入国家得到更广泛应用，WHO于2017年9月正式启动预认证生物类似物药品（WHO称之为Similar Biotherapeutic Products，SBP）试点工作，包括用于治疗非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的利妥昔单抗和治疗乳腺癌的曲妥珠单抗。这两个药品也已经收录在WHO基本药物目录中。​
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​2017年4月7日，世卫组织正式批准中国食品药品检定研究院中药民族药检定所设立“世界卫生组织传统医药合作中心”。未来4年，合作中心将进行以下五个方面合作：1、支持WHO起草制订中药（草药）及其相关制品的质量控制标准及技术指南；2、为研制中药（草药）及其相关制品的国际标准物质提供支持；3、关注中药（草药）及其相关制品的质量控制方法和标准的研发，并针对中药（草药）安全使用进行新型试验方法的建立和已有方法的改进等研究；4、为WHO中药（草药）及其相关制品的质量和安全做出贡献，建立合作实验中心；5、为WHO中药（草药）区域合作、人员培训提供支持。​
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​四、申请条件​
​申请WHO预认证的厂家根据药品批准情况分成两类：
​        被SRA批准上市的药品
​        被其他国家药监局（National Regulatory Authority，NRA）批准上市的药品

从中可以读出两个重要信息，首先SRA和NRA是有区别的，至于区别是啥，请接着往下看；第二点就是必须是已经批准的药品，这不仅是因为WHO需要NRA的支持，减少工作量和降低风险，也是为了出口手续的必要性。当然，WHO也乐意与NRA开展合作，鼓励有意愿申请WHO药品预认证的药厂也向NRA做出说明，并请求NRA就质量评估过程与WHO合作。同时WHO也建议申请者也允许NRA就技术审评和现场核查与WHO工作人员进行讨论。

五、申请流程
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预认证流程通常包括：
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​   1.WHO向工厂发出邀请（Invitation to Manufacturers）；
​       药厂根据邀请书要求提交意向文件（Expression Of Interest，EOI），包括：
​      1）申请函（Covering Letter）；
​      2）CTD格式产品文件（Product Dossier in Common Technical Document format）；
​      3）工厂主文件（Site Master File，SMF）；
​      4）合同研究组织主文件（Contract Research Organization Master File，CROMF）；
​   2.WHO对申请文件进行形式审查，如果发现文件缺失，会通知申请者在规定时间内补齐，否则退回申请；如果文件齐全，WHO会发出信函告知文件参考号（dossier reference number），相当于受理号；
​   3.WHO开展文件审核，主要依据两份WHO指导原则（WHO Guidelines onevaluation of similar Biotherapeutic Products (SBPs), Annex 2, Technical ReportSeries No. 977, 2009和WHO Guidelineson evaluation of monoclonal antibodies as similar biotherapeutic products(SBPs), Annex 2, Technical Report Series No. 1004, 2016）；WHO希望有NRA代表参与这一过程；
​   4.WHO依据GMP、GLP、GCP和WHO建立的SOP，以及质量风险管理原则，对原液和制剂生产现场以及临床试验基地或CRO开展现场核查；WHO希望有NRA代表参与这一过程。
​   5.WHO将所有评估结果进行汇总，经讨论后作出最终结论；获得预认证的药品将在WHO网站公布；
​   ​6.申请者维护预认证状态：任何可能影响药品疗效、安全性和质量的生产工艺或质量控制变更都应当向WHO提交报告；向WHO提交药物警戒计划；按照WHO要求开展投诉调查；原液生产现场三年复查。

WHO生物类似物药品预认证流程

   7.如果满足下列条件，生产现场或临床研究基地可以免于检查：

1. SRA已经核查过

2. 最近核查发生在过去三年内

3. WHO可以获得核查信息，包括核查报告和整改报告

4. 基于上述信息，WHO认为现场符合WHO推荐的标准。

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六、需要提交哪些资料?

药品预认证申请应提交以下资料:

·         申请函, 表明参与WHO药品预认证的意愿， 确认所提交资料的真实性。

·         CTD格式的申报资料

·         质量信息摘要(QOS) 和关键质量信息摘要(QIS)

·          药品安全有效性资料,通常为生物等效性研究报告或生物豁免申请及相关的生物等效性试验表格（BTIF）

·         样品，用于目测检查及检验

·         每个生产地点的主控资料(SMF)

原料药部分的信息可以通过以下四种方式提交:

·         原料药认证确认文件 (API-PQ)

·         EDQM的适用性证书（CEP）

·         原料药主控文件 APIMF (DMF)

·          在药品申报资料中提交全部原料药的信息

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​WHO的预认证(简称“WHO-PQ”)
​1.WHO制剂预认证中，存在一些常见的问题，如：仅提供药典的标准，却没有提供产品与药典的对照;WHO希望看到原始的质量标准、更改的历史、生效期，而不仅仅是翻译件……其中，与质量相关的问题是最主要的，包括工艺验证、设备认证、质量审查、变更控制等。最常观察到的缺陷包括材料管理、标准操作规程，乃至厂房的清洁程度、产品的批次报告、标签，以及厂房内存在的交叉污染等。甚至，“如果厂房过于清洁，则让人怀疑是突击打扫，在没有检查的时候能否保持?” 
2.提交的材料中存在的一些常见的问题，如生产记录缺失，生产过程描述不充分等。需要注意的是，药品包装材料的标准、鉴别方法也需要提供。即使是制剂中对产品的描述这一项，也有很多企业不能正确地完成：如一种白色片剂，不少企业往往就简单地描述为“白色片剂”，而合格的描述应当包括颜色、形状、大小、分割痕、印字、标志，与质量标准中的性状描述一致;如对药品包装的描述，企业用“高密度聚乙烯”来描述也是不合格的，应当与稳定性实验中的包装一致。假设片剂含有分割线，企业必须说明分割线的合理性，应对可分割性、1片药品的均匀度进行研究，参照FDA标准中关于片剂再分要求进行实验。 
​3.质量问题上，WHO的官员不会放过任何一个细节，如：讨论增加的纯化步骤，是否会改变药品的性质?药物研发部分为何缺乏或不完全?可能影响制剂的生产及疗效的原料药的记录在哪里?复方制剂中各成分分别提供什么作用、研究数据如何?生产工艺是如何选择的?为何存在过量投料的现象，有无充分理由?
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