食管癌术后放疗研究(CROSS)显示，与单纯手术相比，食管切除术后接受卡铂+紫杉醇+同步放疗可改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），然而大多数接受这种三联疗法的患者仍然会疾病复发并死亡。阻断异常生长因子通路的治疗方法在非小细胞肺癌和髓系白血病等恶性肿瘤的治疗中取得了重要进展。NRG Oncology/RTOG 1010试验的主要目的是确定曲妥珠单抗联合三联疗法(术后紫杉醇+卡铂+放疗)治疗未经治疗HER2过表达的食管腺癌患者时，是否能提高无病生存期（DFS）。
背景：
19-32%的食管腺癌患者通过荧光原位杂交法检测到HER2基因扩增。既往一项1–2期[1] 研究表明，在放化疗中加入曲妥珠单抗治疗食管癌无≥3级心脏毒性。另有一项Ⅲ期研究表明，曲妥珠单抗联合化疗[2]提高了转移性HER2过表达胃食管癌患者的OS。食道腺癌患者在三联治疗后复发的比例很高，有很高未满足的临床需求。既往没有随机研究提供1A级证据，证明曲妥珠单抗联合三联疗法在先前未经治疗的食管腺癌中有DFS、OS或病理完全缓解。
方法：
这项开放标签、随机、多中心、Ⅲ期试验(NRG Oncology/RTOG 1010)在美国111家NRG附属机构进行。入组标准为新诊断、病理证实为食管癌的成年人(年龄≥18岁)，T1N1-2或T2-3N0-2期，Zubrod评分状态为0-2。患者按淋巴结肿大[无 vs 有(腹腔不存在) vs有(腹腔存在≤2 cm)]分层，随机分配(1:1)至术后每周接受紫杉醇(50 mg/m²，静脉注射超过1小时，6周)+卡铂(AUC 2，静脉注射超过30-60分钟，6周)六周、28次放射治疗50.4 Gy(放化疗)，加或不加静脉注射曲妥珠单抗(第一周4mg /kg，放化疗期间每周2mg /kg，共5周，术前1次6mg/kg，从术后21-56天开始13次治疗，每3周6mg/kg)。主要终点为DFS，定义为从随机分组到死亡或首次局部疾病持续或复发、远处转移或第二次原发恶性肿瘤的时间。
结果：
从2010年12月30日至2015年11月10日，共入组606例患者，其中HER2阳性203例，随机分配至放化疗+曲妥珠单抗组(n=102)和单纯放化疗组(n=101)。中位随访时间为2.8年(IQR 1.4-5.7)。
—无病生存期
放化疗+曲妥珠单抗组的中位DFS为19.6个月(95% CI 13.5 - 26.2)，而单独放化疗组的中位DFS为14.2个月(95% CI 10.5 - 23.0)[HR=0.99 (95% CI 0.71 – 1.39)， p= 0.97]。[3]
—总生存期
放化疗联合曲妥珠单抗组的中位总生存期为38.5个月(95% CI 26.2-70.4)，放化疗组的中位总生存期为38.9个月(29.0-64.5)[HR 1.04 (95% CI 0.71-1.50），p= 0.85]。放化疗+曲妥珠单抗组的预估2年、3年和4年总生存率分别为60.8%、52.0%和47.6%。放化疗组分别为67.4%、51.8%和46.2%。对OS的多变量Cox分析显示了与DFS相似的结果。
—安全性
联合曲妥珠单抗组共发生41例(43%) 3级治疗相关不良事件与20例(21%)4级不良事件，单纯放化疗组为52例(54%)与21例(22%) 。
两组最常见的3级及以上的治疗相关的不良事件为血液学不良反应 [放化疗+曲妥珠单抗组(53/95，56%) vs放化疗组(55/96，57%)]胃肠道功能紊乱[28 (29%) vs 20 (21 %)]。放化疗+曲妥珠单抗组95例患者中有34例(36%)发生了治疗相关的严重不良事件，单纯放化疗组96例患者中有27例(28%)发生了治疗相关的严重不良事件。总共发生了8例治疗相关的死亡：放化疗+曲妥珠单抗组发生5例(5%) (支气管胸膜瘘、食管吻合的泄漏、肺部感染、突然死亡和不明原因死亡)，单纯放化疗组发生3例(3%) (两例多器官衰竭和一例脓毒症)。
讨论
以下因素可能影响了试验结果：
1、患者的原发肿瘤和同步转移瘤之间存在异质性。一项针对接受化疗和曲妥珠单抗治疗的晚期HER2阳性胃食管癌患者的22对肿瘤样本的研究显示，有32%的样本治疗后出现HER2表达缺失。
2、不同化疗和曲妥珠单抗的组合可能通过不同的细胞杀伤手段来限制肿瘤异质性的影响。在NRG/RTOG 1010试验中，患者接受6周曲妥珠单抗联合每周低剂量放疗致敏化疗治疗。对于HER2阳性的转移性食管癌患者，紫杉醇和卡铂以外的方案更有效，在新辅助治疗中可能也是如此。
3、HER2二聚体化通过MAPK和PI3K-AKT-mTOR通路激活信号通路，该途径的改变与曲妥珠单抗耐药性有关，例如，PI3K通路的激活已被确定为抗HER2药物耐药性的最重要机制之一。食管癌与乳腺癌具有不同的分子变异，在乳腺癌和胃食管癌的临床前研究中，通过PIK3CA突变体过表达的PI3K的组成性激活导致曲妥珠单抗耐药。对65例HER2扩增胃癌患者的EGFR、MET、KRAS、PI3K和PTEN的基因组异常进行了评估，对曲妥珠单抗应答患者的这些基因没有显示任何异常，而55%的耐药患者显示异常。没有任何分子改变患者的中位OS为16.1个月，而至少有一种分子改变患者的中位OS为7.6个月。HER2基因突变改变了受体结构，阻止了曲妥珠单抗的结合。临床试验表明，在食管癌和乳腺癌中，HER2靶向药物具有显著的差异。几种对乳腺癌有效的药物对食管癌无效，包括拉帕替尼、帕妥珠单抗和T-DM1。
Safran HP, et al. Trastuzumab with trimodality treatment for oesophageal adenocarcinoma with HER2 overexpression (NRG Oncology/RTOG 1010): a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Feb;23(2):259-269.
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