2022年美国临床肿瘤学会-泌尿生殖系统肿瘤研讨会（2022 ASCO-GU）将于美国东部时间2022年2月17-19日在美国旧金山举行。戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，Trop-2 ADC）治疗转移性尿路上皮癌（mUC）的最新研究结果将在会议中展示。
标题：TROPHY-U-01 Cohort 3: Sacituzumab govitecan (SG) in combination with pembrolizumab (Pembro) in patients (pts) with metastatic urothelial cancer (mUC) who progressed after platinum (PLT)-based regimens.
TROPHY-U-01研究队列3: 戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗治疗含铂化疗进展的转移性尿路上皮癌患者
主要作者：Petros Grivas, MD, PhD，华盛顿大学Fred Hutchinson研究中心
会议环节：Oral Abstract Session B — 尿路上皮癌
汇报编号：833O
日期与时间：2022年2月19日（星期六）
北京时间 上午6:10
研究背景
TROPHY-U-01研究是一项国际、多中心、多队列、开放标签的II期研究 (NCT03547973)，旨在验证戈沙妥珠单抗在mUC的抗肿瘤活性，研究设计见下图1。其中，队列1入组了经化疗和免疫检查点抑制剂（CPI）治疗后进展的局部晚期不可切除或转移性UC患者，研究结果已经在《临床肿瘤学杂志》（JCO）发布。队列2的研究结果也于2020年ASCO会上报道。本次大会报道队列3的结果，在经铂类治疗后进展且未使用过CPI的mUC患者中评估戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗治疗的疗效。这一研究入选Oral，也足见其重要性和受重视程度。队列3的结果的公布，将成为首个公布的戈沙妥珠单抗联合治疗研究结果，若这一联合方案显示出良好的疗效和安全性，有望进军mUC二线治疗。
图1. TROPHY-U-01研究设计
标题：TROPiCS-04：Study of Sacituzumab govitecan (SG) in patients (pts) with locally advanced (LA) unresectable or metastatic urothelial cancer (mUC) that has progressed after prior platinum (PLT) and checkpoint inhibitor (CPI) therapy
TROPiCS-04研究：戈沙妥珠单抗治疗铂类和免疫检查点抑制剂治疗进展后的局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌患者
主要作者：Christof Vulsteke MD, PhD
会议环节：Trials in Progress Poster Session B — 尿路上皮癌
日期与时间：2022年2月19日（星期六）
北京时间 上午4:30
研究背景
TROPiCS-04研究是一项在大样本量mUC患者中验证戈沙妥珠单抗疗效和安全性的确证性全球多中心III期临床试验。目前研究正在进行中，中国已完成多例入组。TROPiCS-04研究设计见下图2。
图2. TROPiCS-04研究设计
标题：TROPHY-U-01 cohort 4: Sacituzumab govitecan (SG) in combination with cisplatin (Cis) in platinum (PLT)-naïve patients (pts) with metastatic urothelial cancer (mUC)
主要作者：Scott T. Tagawa FACP, MD, MS
TROPHY-U-01研究4：戈沙妥珠单抗联合顺铂治疗既往未接受过铂类治疗的转移性尿路上皮癌
会议环节：Trials in Progress Poster Session B — 尿路上皮癌
日期与时间：2022年2月19日（星期六）
北京时间 上午4:30
标题：Sacituzumab govitecan (SG) plus enfortumab vedotin (EV) for metastatic urothelial cancer (mUC) progressing on platinum-based chemotherapy and PD1/L1 inhibitors: double antibody drug conjugate (DAD) phase I trial.
戈沙妥珠单抗联合enfortumab vedotin治疗既往接受过铂类和免疫检查点抑制剂治疗进展后的转移性尿路上皮癌：两个抗体耦联药物联合的I期研究
主要作者：Bradley Alexander McGregor, MD
会议环节：Trials in Progress Poster Session B — 尿路上皮癌
日期与时间：2022年2月19日（星期六）
北京时间 上午4:30
近年来，抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）的成为抗肿瘤药物治疗领域中的新星。ADC是通过连接子将高特异性的单克隆抗体与高抗肿瘤活性的小分子细胞毒药物结合在一起，从而达到靶向、增效、减毒的抗肿瘤效果。
原肌球蛋白抗体（Trop-2）是一种跨膜糖蛋白，在多种恶性肿瘤中呈过表达，是肿瘤靶向治疗的理想候选靶点。戈沙妥珠单抗是由Immunomedics公司开发全球首款创新（first-in-class）的Trop-2 ADC，也是首个FDA批准用于UC治疗的Trop-2 ADC。该药物是由抗Trop-2人源化单克隆抗体hRS7与细胞毒性小分子药物SN-38通过CL2A连接而成。戈沙妥珠单抗在UC患者中显示出卓越疗效且快速获得批准上市，主要基于以下几点原因：第一，Trop-2在mUC中的表达率高达95%[1]，是mUC患者理想的抗肿瘤治疗靶点；第二，戈沙妥珠单抗可水解的链接子CL2A具有良好的稳定性，并可依赖酸性环境进行裂解；第三，载荷药物SN-38是一种伊立替康盐酸盐的生物活性代谢物，其对DNA拓扑异构酶I的抑制作用是伊利替康的100～1000倍，SN-38具有很强的膜穿透性，可释放并扩散至邻近肿瘤细胞，发挥强大胞内和胞外“旁观者效应“，交叉耐药性低。
在一项针对mUC的多队列Ⅱ期研究TROPHY-U-01中，队列1纳入了113例经铂类化疗和免疫治疗失败的mUC患者，这些患者的基线情况较差，72%的患者ECOG评分为1，50%的患者既往接受过≥3线治疗，多数患者存在内脏转移（80%）或至少1个Bellmunt风险因素（87%）。戈沙妥珠单抗的客观缓解率（ORR）和临床获益率（CBR）分别为27%和37%，中位疾病控制时间（mDOR）为7.2个月，中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存（mOS）分别为5.4个月和10.9个月[2]。队列1的研究结果于2021年在国际权威肿瘤学期刊JCO杂志上发表。
基于TROPHY-U-01研究队列1的结果，戈沙妥珠单抗于2021年4月获得了美国 FDA 加速批准，用于治疗mUC。目前，戈沙妥珠单抗已经得到NCCN、EAU及中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南等国际、国内指南推荐，且治疗前无需进行Trop-2检测，有望重塑尿路上皮癌药物治疗格局，成为化疗和免疫经治尿路上皮癌的标准治疗。
[1] Yohann Loriot,et al.Efficacy of Sacituzumab Govitecan (SG) by Trophoblast Cell Surface Antigen 2 (Trop-2) Expression in Patients With Metastatic Urothelial Cancer (mUC).ESMO 2021
[2] Tagawa ST, Balar AV, Petrylak DP, et al. TROPHY-U-01: A Phase II Open-Label Study of Sacituzumab Govitecan in Patients With Metastatic Urothelial Carcinoma Progressing After Platinum-Based Chemotherapy and Checkpoint Inhibitors. J Clin Oncol. 2021;39(22):2474-2485.
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