每年全世界食管癌的肿瘤相关死亡病例高达50多万，其中鳞状细胞癌约占85%。多数食管癌在诊断时无法根治性切除，对于晚期或转移性食管鳞癌患者，治疗选择少、预后差，近年来PD-1抑制剂联合化疗在食管癌中的临床疗效逐渐展露。近日，《新英格兰杂志》正式刊登了CheckMate 648研究ITT人群及亚组分析的主要研究结果，为食管鳞癌一线免疫联合治疗方案提供了强有力的支持。
研究背景
食管鳞癌PD-L1表达丰富，约50%的晚期食管鳞癌患者中可检测到PD-L1表达为1%，甚至更高。据报道，PD-1单克隆抗体纳武利尤单抗可显著延长既往接受过治疗的晚期食管癌患者的总生存期，因此纳武利尤单抗被批准用于该适应症，无论PD-L1表达状态如何。在一项胃、胃食管交界处或食管腺癌患者的3期试验中，一线治疗应用纳武利尤单抗联合化疗与化疗相比，可显著提高总体生存期（OS）、无进展生存期（PFS）以及持久的客观反应。在多种实体瘤一线治疗中应用双检查点抑制剂纳武利尤单抗和抗CTLA4抗体伊匹木单抗显示出较化疗或纳武利尤单抗单药疗法的更长的OS。
CheckMate 648是一项全球性III期临床试验，研究目的是评估免疫检查点抑制剂联合化疗和双免疫检查点抑制剂联合应用治疗初治晚期食管鳞癌的有效性和安全性。
研究方法
这是一项开放标签的III期临床研究。研究入组初治、无法根治性切除的晚期、复发或转移性食管鳞癌，经组织学证实为食管鳞癌或腺鳞癌，至少有一个RECIST v1.1可测量病灶，PD-L1表达状态无要求。
患者按1:1:1的比例随机分配至纳武利尤单抗（240 mg，iv，每2周）联合化疗组（氟尿嘧啶，800mg/m2，d1-d5，顺铂，80mg/m2，d1，每4周）、纳武利尤单抗（每kg体重3mg，iv，每2周）联合伊匹单抗（每kg体重1mg，iv，每6周）、或者单独化疗。治疗持续到疾病进展、不可接受的毒性反应、撤回同意或试验结束。患者可接受纳武利尤单抗或纳武利尤单抗联合伊匹单抗最多至2年。
主要研究终点为OS和PFS，次要终点为客观缓解率（ORR），研究终点首先在PD-L1表达大于等于1%的患者人群中评估，然后在整体人群（所有随机分配的患者）中评估。关键的探索终点包括反应持续时间、根据肿瘤细胞PD-L1表达和PD-L1联合阳性评分定义的亚组总生存率、患者报告的结果以及安全性。
研究结果
2017年6月至2019年11月，来自26个国家的182个中心共评估1358例患者，其中，970例患者被随机至纳武利尤单抗联合化疗组（321例）、纳武利尤单抗联合伊匹单抗组（325例）、单独化疗组（324例）。70%的患者（970例）来自亚洲国家，473例（49%）肿瘤细胞PD-L1表达为1%或更高。终止治疗的主要原因为疾病进展：纳武利尤单抗联合化疗组出现59% (184/310)，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组中出现54% (174/322)，单独化疗组出现63% (193/304)。
纳武利尤单抗+化疗组 vs. 化疗组
在至少13个月的随访期后，在肿瘤细胞PD-L1表达为1%或以上的患者中，纳武利尤单抗联合化疗的总生存期明显长于单独化疗；中位数总生存期分别为15.4个月（95% CI，11.9-19.5）和9.1个月（95% CI，7.7-10.0）（图1A），12个月时存活的患者比例分别为58%和37%。在总体人群中，纳武利尤单抗联合化疗的OS明显长于单纯化疗，中位OS分别为13.2个月（95%CI，11.1-15.7）和10.7个月（95% CI，9.4-11.9）（图1B）。
在肿瘤细胞PD-L1表达为1%或更高的患者中，使用纳武利尤单抗联合化疗的PFS明显长于单独化疗的时间，中位PFS分别为6.9个月（95%CI，5.7-8.3）和4.4个月（95% CI，2.9-5.8）（HR , 0.65；98.5%CI，0.46-0.92；P=0.002）（图1C）。在总体人群中，接受纳武利尤单抗联合化疗组和单独接受化疗组的中位无进展生存期分别为5.8个月（95%CI，5.6-7.0）和5.6个月（95%CI，4.3-5.9）（HR，0.81；98.5%CI，0.64-1.04；P=0.04）（图1D）。
在肿瘤细胞PD-L1表达为1%或以上人群中，纳武利尤单抗加化疗组客观缓解率（ORR）高于单纯化疗组（53% vs. 20%）的患者，在整体人群中纳武利尤单抗加化疗组ORR也高于单纯化疗组（47% vs. 27%）。纳武利尤单抗加化疗组与单纯化疗组相比，中位反应持续时间更长（分别为8.4 vs. 5.7个月和8.2 vs. 7.1个月）。对于肿瘤细胞PD-L1表达为1%或更高的患者，接受纳武利尤单抗联合化疗且完全缓解的患者比例是单独接受化疗且完全缓解的患者比例（16% vs. 5%）的三倍以上，在整体人群中是两倍以上（13% vs. 6%）。
图1. 纳武利尤单抗+化疗组 vs. 化疗组的总生存期和无进展生存期情况
纳武利尤单抗+伊匹木单抗组 vs. 化疗组
在肿瘤细胞PD-L1表达为1%或更高的患者中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的总生存期明显长于化疗，总体中位生存期分别为13.7个月（95%CI，11.2-17.0）和9.1个月（95%CI，7.7-10.0）,12个月时存活的患者百分比分别为57%和37%（图2A）。在总体人群中，纳武利尤单抗加伊匹木单抗治疗的总生存期也明显长于化疗，中位总生存期分别为12.7个月（95%CI，11.3-15.5）和10.7个月（95%CI，9.4-11.9）（图2B）。
在肿瘤细胞PD-L1表达为1%或以上的患者中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的中位无进展生存期为4.0个月（95%CI，2.4-4.9），化疗的中位无进展生存期为4.4个月（95%CI，2.9-5.8）（图2C-D）。
在肿瘤细胞PD-L1表达为1%或更高的患者中，纳武利尤单抗加伊匹木单抗治疗组的客观缓解率疗效优于化疗组（35% vs. 20%），接受纳武利尤单抗加伊匹木单抗治疗且完全缓解的患者比例是接受化疗且完全缓解的患者3倍以上（18% vs. 5%）。纳武利尤单抗加伊匹木单抗的中位缓解期为11.8个月，化疗的中位缓解期为5.7个月。在总体人群中，两组患者的客观缓解率相似（分别为28%和27%），使用纳武利尤单抗和伊匹木单抗完全缓解的患者比例几乎是化疗患者比例（11% vs. 6%）的两倍，总体人群的反应持续时间中位数分别为11.1个月和7.1个月。
图2. Nivo+ipilimumab组 vs. 化疗组的总生存期和无进展生存期情况
亚组分析
在总体人群和肿瘤细胞PD-L1表达为1%或更高的患者的多个亚组（包括根据地理区域、ECOG体力评分、转移器官数量定义的亚组）分析中，总体生存率倾向于纳武利尤单抗加化疗或纳武利尤单抗加伊匹木单抗，而非单用化疗。在所有肿瘤细胞PD-L1表达亚组（cutoff 为1%、5%和10%）中，在肿瘤细胞PD-L1表达为1%或更高的亚组患者中观察到的获益最大。在肿瘤细胞PD-L1表达低于1%的患者中，含纳武利尤单抗的方案与单独化疗相比，中位总生存期均约为12个月，无PFS获益。然而，肿瘤细胞PD-L1表达低于1%人群中，纳武利尤单抗加化疗组比单纯化疗组发生客观缓解的患者比例较高（42% vs. 34%），且治疗有效期至少为12个月的患者比例更高。两种含纳武利尤单抗的方案均优于单纯化疗（纳武利尤单抗加化疗组 38%，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组 47%，单纯化疗组27%）。在PD-L1综合阳性评分为1或更高的患者中（824/906，91%），中位总生存期为13.8个月（HR，0.69；95%CI，0.56－0.84）和12.7个月（HR，0.76；95%CI，0.62－0.93），而单独化疗组为9.8个月。在PD-L1综合阳性评分低于1的少数患者中（82/906，9%），中位总生存期为9.9个月（HR，0.98；95%CI，0.50-1.95）和11.5个月（HR，1.00；95%CI 0.52－1.94），而单独化疗为12.1个月。
治疗的中位持续时间为纳武利尤单抗加化疗5.7个月，纳武利尤单抗加伊匹木单抗2.8个月，单独化疗3.4个月。接受纳武利尤单抗联合化疗的患者（147例，占47%）的3级或4级治疗相关不良事件发生率高于接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（102例，占32%）或单独化疗的患者（108例，占36%）。在纳武利尤单抗加化疗组（74例，占24%）和纳武利尤单抗加伊匹木单抗组（103例，占32%）中任何级别的治疗相关严重不良事件比单纯化疗（49名患者，占16%）更常见。纳武利尤单抗加化疗（106例，占34%）出现任何级别的治疗相关不良事件导致方案中停药的患者比例高于纳武利尤单抗加伊匹木单抗或单独化疗（分别为57例[18%]和59例[19%]）。各组治疗相关死亡的发生率相似：5例（2%）接受纳武利尤单抗联合化疗，8例（2%）接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗，6例（2%）接受化疗。大多数与治疗相关的潜在免疫原因不良事件为1级或2级，各组中不超过6%的患者出现过3级或4级症状。
讨论
在CheckMate 648试验中，一线应用纳武利尤单抗联合化疗或联合伊匹木单抗治疗晚期食管鳞癌患者，其总体生存获益优于单纯化疗。无论是在总体人群中，还是在肿瘤细胞PD-L1表达为1%或更高的患者中，中位总生存期都超过了1年，使用含纳武利尤单抗方案的患者比单独使用化疗的患者存活时间长2.0到6.3个月。接受含纳武利尤单抗方案组的1年生存率比单独接受化疗组高10至21个百分点。在肿瘤细胞PD-L1表达为1%或更高的患者中，纳武利尤单抗联合化疗与单纯化疗相比，无进展生存期显著延长。
与单纯化疗相比，基于纳武利尤单抗的两种方案治疗的完全缓解率和持久缓解率均较高。在这三种治疗方案中，纳武利尤单抗加化疗的客观疗效患者比例最高，而纳武利尤单抗加伊匹木单抗的中位疗效持续时间最长。
出现3级或4级治疗相关不良事件的患者百分比，以及出现导致任何试验药物停药的任何级别治疗相关不良事件的患者百分比，在纳武利尤单抗+化疗组最高，在纳武利尤单抗+伊匹木单抗组最低。
在肿瘤细胞PD-L1表达为1%或更高的患者中，以及在整个人群中，纳武利尤单抗加伊匹木单抗与化疗组相比，完全缓解的患者的比例明显增高，中位反应持续时间明显延长。然而，纳武利尤单抗加伊匹木单抗组出现疾病进展的比例也较高，需要长时间随访来进一步阐明纳武利尤单抗加伊匹木单抗的长期获益情况。
该试验的局限性在于其开放标签设计，虽然总体生存率的主要终点是客观确定的，因此不受治疗类型的影响，但不良事件的因果关系评估和对评估患者报告结果的问卷调查可能会受到影响。
对于晚期食管鳞状细胞癌，在一线治疗中应用纳武利尤单抗加化疗或纳武利尤单抗加伊匹木单抗，治疗方案耐受性良好，与已知不良反应谱一致，与单纯化疗相比疗效持久、能带来显著生存获益。
Doki Y, Ajani JA, Kato K, et al. Nivolumab Combination Therapy in Advanced Esophageal Squamous-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2022;386(5):449-462. doi:10.1056/NEJMoa2111380
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