吴瑾教授组稿 | 周红凤：甲状腺癌靶向治疗研究进展

主编按语·吴瑾教授

甲状腺癌(thyroid carcinoma, TC)发病率逐年显著上升，约占所有恶性肿瘤的1.1%,但死亡率未见明显增长，据统计，近十年来甲状腺癌增长率高达200%[1]。常见病理类型包括甲状腺乳头状癌（Papillary thyroid cancer,PTC）、甲状腺滤泡状癌（Follicular thyroid cancer,FTC）、甲状腺髓样癌（Medullary thyroid cancer,MTC）和未分化甲状腺癌（Anaplastic thyroid cancer,ATC），其中FTC和PTC合称为分化型甲状腺癌（Differentiated thyroid cancer,DTC），占TC的90%以上，生长缓慢，10年存活率高达95%以上；ATC和MTC虽然发病率较低，但恶性程度较高、预后相对较差，前者死亡率高达20%～50%，5年存活率为0～5%，后者占据了TC死亡率的13.4% ，5年生存率为25%，10年生存率为10%,[2，3，4]。目前大多数DTC患者经手术、辅以放射性碘和内分泌治疗可治愈，但对于晚期或者分化程度较差的TC患者来说，治疗的方法十分局限。目前，FDA已经批准了四种针对丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)信号通路的药物，用于晚期甲状腺癌的治疗，包括用于晚期、复发性DTC和放射性碘难治性DTC(radioactive iodine refractory DTC，RR-DTC)的乐伐替尼和索拉非尼，治疗MTC的凡德他尼和卡博替尼[5]。本文就甲状腺癌的相关信号通路、基因以及常用的靶向治疗药物的相关研究进展进行综述。

本期执行主编

吴瑾  教授

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院头颈泌尿生殖（妇科）肿瘤内科主任、医学博士、主任医师、博士生导师

主持完成包括在研国家及省、市级课题共15项，并获省部、市级科技进步二、三等奖共12项，主编参编著作共6部

作为第一作者或通讯作者在国际及国内核心期刊上共发表论文60余篇，其中SCI 收录13篇

中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会副主任委员

中国老年学和老年医学学会老年肿瘤专业委员会常务理事

中华医学会肿瘤学分会肿瘤支持康复治疗学组委员

CSCO肿瘤营养治疗专家委员会常务委员

CSCO头颈肿瘤专业委员会委员

第三期

吴瑾教授力荐：《甲状腺癌靶向治疗研究进展》

本文作者：哈尔滨医科大学附属肿瘤医院   周红凤  吴瑾

周红凤

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院内七科副主任、内科二党支部书记、副主任医师、副教授、医学博士、硕士生导师

中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会常务委员

中国抗癌协会第一届国际医疗交流分会委员

中国老年学学会老年肿瘤专业委员会执行委员会委员

中国老年学学会老年肿瘤专业委员会执行委员会青年委员

正文如下

甲状腺癌靶向治疗的分子生物学基础

分子靶向治疗主要是针对肿瘤细胞生长中起关键作用的信号传导通路进行特异性地阻断从而达到治疗肿瘤的目的。分子靶向治疗中广义的分子靶点主要包括了参与肿瘤细胞分化、周期改变、凋亡、细胞迁移、浸润、淋巴转移和全身转移等多个过程，从 DNA 到蛋白（酶）水平的任何细胞分子。肿瘤分子靶向治疗是利用具有一定特异性的载体，将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位，把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的肿瘤靶细胞、组织、器官内，而不影响正常细胞、组织或器官的功能，从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。

甲状腺癌的分子靶点主要涉及到鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体 B1（BRAF）、G 蛋白 H-RAS、K-RAS 和 N-RAS基因突变和RET/PTC重排、NTRK1蛋白、磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphatidyl inositol-3kinase，PI3K）和 AKT1，核转录因子 PPARγ 1 等多个位点。其中约有80%的甲状腺癌通过RAS-RAF-丝裂原细胞外激酶（MEK）-MAP激酶细胞外信号调节激酶（ERK）通路（MAPK信号传导通路）发生发展。表皮生长因子（EGF）、血管内皮生长因子（VEGF）以及血小板源性生长因子（PDGF）等的过表达也与甲状腺癌变密切相关。此外，细胞膜上的酪氨酸激酶受体基因突变和过度表达、下游激酶路径的异常激活、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路的异常激活、DNA甲基化异常等也在甲状腺癌的进展发挥重要作用。因此，针对这些靶点及机制的药物被广泛研究，以阻止肿瘤细胞进展。

甲状腺癌相关靶向药物的研究进展

目前，研究较为广泛的甲状腺癌相关分子靶向药物包括酪氨酸激酶抑制剂（TKIS）、细胞生长因子及其受体抑制剂、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）抑制剂、表皮生长因子抑制剂、DNA甲基化抑制剂、mTOR抑制剂、生长及凋亡调节剂、血管生成抑制剂、免疫增强剂等。

索拉非尼

索拉非尼(sorafenib,Nexavar Bay 434006),商品名:多吉美, 是一种多靶点的抗肿瘤药物，而且是第一个被合成用来抑制 BRAF激酶的双芳基尿素类口服多激酶抑制药。多项研究证实了索拉非尼可延长RR-DTC患者的无进展生存期（Progression-Free-Survival，PFS），2013年11月份该药顺利获批了转移性DTC的适应症。索拉非尼可通过抑制BRAF、VEGFR-1、RET和c-Kit等实现抑制肿瘤细胞的生长。DECI-SION实验是一项针对该类肿瘤的大型III期随机对照的临床试验，与安慰剂相比，索拉菲尼明显改善了无进展生存期（反应率：0.59;95%CI:0.45～0.76;P=0.000 1；中位PFS分别为10.8与5.8个月）[6]。

在一项Ⅱ期临床试验中，对10名ATC患者使用索拉菲尼治疗后，发现中位PFS（median PFS，mPFS）和中位总生存期(median overall survival;mOS)分别为2.8个月和5.0个月，疾病控制率(Disease Control Rate;DCR)为40%，客观缓解率(Objective Response Rate;ORR)为 0%[7]。

可见，索拉非尼不仅可以治疗RR-DTC，还可能成为治疗ATC新方式。

乐伐替尼

乐伐替尼的靶点包括了VEGFR、成纤维生长因子受体(fibroblast growth factor receptor，FGFR)、PDGFR、RET和KIT[8]。在一项全球多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期随机研究中，392例RR-DTC患者随机接受了乐伐替尼或安慰剂治疗。结果显示，乐伐替尼组显著改善了mPFS(18.3个月 vs 3.6个月，P<0.001)，两组的肿瘤缓解率分别为 64.8%、1.5%。但是，乐伐替尼组不良反应较大，75%的患者不良反应在3级或以上，导致减量、治疗暂停和治疗终止的人数分别占67%、82%和14%。高血压、蛋白尿、血栓、急性肾功能衰竭、QT间期延长和肝功能不全是常见不良反应，6例患者发生了治疗相关性死亡。但基于其显著的疗效，FDA批准了其RR-DTC的适应证[9]。             

FUKUHARA等^[10]研究了1例有纵隔和气管浸润引起气管狭窄的局部晚期未分化甲状腺癌患者，在开始使用乐伐替尼后2周，气管狭窄得到有效缓解。可见，乐伐替尼治疗ATC取得了一定效果，但反应较大，未来尚须更多临床试验进一步评估[11]。

凡德他尼（Vandetanib）

凡德他尼( vandetanib，ZD6474) 是由英国阿斯利康制药公司( AstraZenecaplc) 开发的用于治疗成人晚期(转移性)MTC的多靶点激酶抑制剂，于2011年4月6日获得美国食品与药品管理局( FDA)批准上市。凡德他尼也是一种多激酶抑制剂，靶点为 VEGFR2 、VEGFR3、RET和 EGFR，已证实其可有效抑制某些发生 RET / PTC3 突变的 PTC 的进展，以及某些散发性的、与MEN2B 相关的 MTC 中的M918T RET 突变[12]。在一项Ⅲ期临床试验中，与安慰剂相比，口服凡德他尼显著提高了PFS和ORR[13]。311 例晚期 MTC 病人口服凡德他尼治疗。凡德他尼治疗显著延长了病人的mPFS，达30.5 个月，而对照组仅为 19.3 个月（风险比 0.46，95%CI 0.31～0.69，P＜0.001）。治疗组完全缓解率为45%，对照组则为 13%。常见的不良事件有腹泻、血中促甲状腺激素升高、皮疹、低钙血症、高血压和疲劳[14]。  

凡德他尼在RR-DTC患者中的应用尚处于临床试验阶段。一项Ⅱ期随机对照研究纳入145例RR-DTC 患者，凡德他尼治疗组的中位PFS为11.1个月，而安慰剂组为5.9个月(HR=0.63；60%CI：0.54~0.74)。亚组分析显示，凡德他尼治疗PTC患者的mPFS为16.2个月，安慰剂组为5.9个月；凡德他尼治疗FTC患者的mPFS为7.7个月，安慰剂组为5.6个月[15]。对有低钙血症、低钾血症或QT间期延长的患者禁用此药。当以上情况得到纠正并控制后可继续用药, 但用药期间需监测电解质变化, 对QT间期延长已纠正的患者, 服药期间QT间期再次>500ms时, 需停药。此外, 凡德他尼不可与延长QT间期的药物合用[16]。

卡博替尼

卡博替尼的靶点为RET、VEGFR和MET[17]。2012年，卡博替尼获得FDA批准用于治疗MTC。在一项220例Ⅲ期临床试验中[18]，卡博替尼治疗组OS并不比对照组高，但手足综合征的发生率为9.5%，比对照组增加了28.1%。可见服用卡博替尼后手足综合征的发生率相对较高。据统计，69%使用卡博替尼的病人出现了3～4级的不良事件，且容易引发减少剂量的调整，其常见不良反应为腹泻、手足综合征等。由于卡博替尼可导致消化道穿孔，应避免用于合并消化道溃疡、出血或肿瘤侵犯消化道的病人[19,20,21]。近期的一项Ⅲ期临床试验认为，卡博替尼对RAS突变以及RET M918T突变的MTC疗效显著，而对于RAS以及RET基因均为野生型的患者的PFS无明显改善[22]。

另一项Ⅱ期临床试验中，25例病人口服卡博替尼治疗难治性DTC。结果表明卡博替尼可有效治疗RR-DTC病人，对于既往接受过VEGFR抑制剂治疗的病人亦有一定疗效[23]。

帕唑帕尼

有研究表明帕唑帕尼对RR-DTC以及MTC的治疗均有一定疗效[24]。帕唑帕尼主要抑制VEGFR1/2/3、PDGFR- α/β、ITK、Lck、c- Fms、FGFR- 1/3和Kit[25]。一项纳入68例RR-DTC患者的研究发现，帕唑帕尼治疗下的疗效反应与甲状腺球蛋白抗体的变化并不一致，治疗后获得PR的20例患者甲状腺球蛋白最低值高于获得疾病稳定(stable disease，SD)的28例[26]。

一项多中心、Ⅱ期临床研究共纳入35例转移性MTC患者，在接受帕唑帕尼治疗后，有5例患者达PR(90%CI：5.8%~27.7%)，mPFS和mOS分别为9.4和19.9个月，主要不良反应包括高血压、乏力、腹泻和肝功能异常等。3例患者因不良反应停药，1例患者因停药死亡。有研究显示，帕唑帕尼与曲美替尼联用较单独使用疗效更好[27]。

司美替尼

司美替尼是一种小分子MEK抑制剂，最常见的不良反应为皮疹、疲劳、腹泻和外周水肿，大多为轻度。司美替尼可以诱导RR-DTC细胞再分化，通过逆转碘抵抗，使患者重新接受碘治疗，提高OS，尤其是有BRAF突变者[28]。WÄCHTER等[29]用司美替尼分别作用于4种不同类型的的甲状腺癌细胞株，结果显示相对于对照组，所有细胞株细胞活力都下降超过50%,其中携带BRAFV600E突变的ATC细胞株对司美替尼的细胞毒性最敏感，细胞株活力下降超过80%。该研究只进行了体外实验，司美替尼在肿瘤微环境中的生物学活性仍需进一步的深入研究。另外一项关于MEK抑制剂PD0325901(PD)联合BET(bromodomain and extra-terminal)抑制剂PLX51107(PLX)研究试验正在进行中[30]司美替尼在甲状腺癌治疗中的应用价值还需进一步的研究。

达拉菲尼联合曲美替尼

BRAF基因位于7号染色体，以V600E基因变异最为常见，BRAF抑制剂可通过阻碍MEK和ERK的磷酸化，阻滞细胞分裂周期，从而抑制肿瘤细胞的增殖与分化，相关抑制剂以威罗非尼和达拉菲尼为代表。MEK作为BRAF信号通路的下游因子，通过磷酸化下游蛋白激酶ERK,将胞外信号传递至细胞核内，从而介导细胞的生长与分裂等过程。MEK抑制剂可抑制丝裂原激活的蛋白激酶MEK1和MEK2,降低MEK和ERK磷酸化，减缓细胞复制与转录的过度表达。

在一项II期临床试验中，16名有BRAF V600E突变的MTC患者每天口服BRAF抑制剂达拉菲尼150 mg联合MEK抑制剂曲美替尼2 mg治疗后，中位随访时间47周，结果显示ATC患者的ORR达到69%(95%CI:46.9%～86.9%），其中1例为CR，实现了肺部多发性转移瘤的消退，10例（63%）为PR,Kaplan-Meier生存曲线估计该试验患者1年OS为80%，常见的不良反应为疲劳、发热和恶心。达拉菲尼联合曲美替尼是第一个被证明对BRAF V600E突变的MTC患者有效并且耐受性良好的方案[31]。

另有研究发现，约25%的ATC患者存在BRAF基因突变[32]。Wang等[33]对4例患有局部进展伴或不伴远处转移的不可手术ATC患者予以达拉菲尼联合曲美替尼方案新辅助治疗，结果显示4例ATC患者颈部病灶均明显缓解，成功接受手术治疗。试验表明，该方案在控制原发肿瘤的局部情况中具有显著疗效，可作为一种新辅助治疗方案。

除此之外，还有尼达尼布、吉非替尼、阿帕替尼、阿西替尼、伊马替尼以及莫替沙尼等靶向药物也被证实对甲状腺癌具有一定疗效，在此不一一赘述。

小结

虽然前文提及的靶向化疗药物已在治疗局部复发或转移性的晚期TC中显示出一定的疗效和安全性，但事实上其研究和应用还十分有限，靶向药物治疗的指征把握、疗效及评估手段等仍存在争议，如何平衡疗效及不良反应间的关系，并提高患者的OS等问题仍尚待解决。基因检测逐渐成为各个肿瘤的研究热点，期待未来的个体化基因检测可以更有针对性的指导个体化分子靶向治疗。

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未完待续

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