“绘”解读，“真”报告|1例头颈癌患者检出NTRK融合变异，提示恩曲替尼等靶药治疗可能获益

近日，1例头颈癌患者送检绘真医学实体瘤全景680基因检测，寻求靶向及免疫治疗机会。本次送检样本为组织+对照血，检出ETV6-NTRK3融合变异，提示患者可从恩曲替尼、拉罗替尼等靶向药物治疗中获益。微卫星稳定（MSS）和肿瘤突变负荷低（TMB=0/Mb），提示患者PD-1/L1免疫检查点抑制剂治疗获益可能性小。

图1 绘真医学实体瘤全景680基因检测部分结果

头颈癌是包含源自上呼吸道和上消化道被覆上皮、头颈部皮肤等多种不同类型肿瘤的总称。常见的病灶部位有口腔、咽、扁桃体、唾液腺等。《2021CSCO头颈部肿瘤诊疗指南》指出，该类患者以手术、放化疗为主，常规并未推荐患者进行基因检测。

然而，既往研究和多项案例报道提示，部分头颈部肿瘤患者接受靶向和免疫治疗取得了较好的疗效。目前，美国食品药品监督管理局已经批准了dMMR/MSI、TMB以及NTRK1/2/3融合等泛实体瘤Biomarker。若头颈癌患者的上述分子指标为阳性，意味着接受对应的靶药或免疫药治疗获益可能性较大。

图2 FDA批准NTRK融合作为实体瘤拉罗替尼治疗的伴随诊断

本次检出的NTRK基因共包含NTRK1、NTRK2、NTRK3共3个成员，是肿瘤罕见驱动基因之一。2021年发表在《NPJ Precis Oncol》期刊的大队列临床研究表明，泛癌种中NTRK1/2/3融合的发生率仅为0.30%（889/295676）,排名前3的癌种依次是唾液腺癌（2.62%）、甲状腺癌（1.60%）、软组织肉瘤（1.51%）[1]。需要指出的是，唾液腺癌属于头颈癌的亚型之一。该例ETV6-NTRK3阳性患者即为唾液腺癌。

图3 泛癌种NTRK基因融合变异发生频率

尽管NTRK融合变异频率低，但其对应的靶向药疗效显著。恩曲替尼临床试验入组54例NTRK融合阳性泛癌种患者，4例（7%）完全缓解CR，27例（50%）部分缓解PR，中位持续响应时间达10个月[2]。对于脑转移患者，也显示出较好的疗效。拉罗替尼临床试验可进行疗评患者为153例，121例（79%）获得客观缓解[3]。

图4 恩曲替尼治疗NTRK阳性泛癌种患者疗效

目前，FDA已经批准了恩曲替尼和拉罗替尼两款NTRK抑制剂上市。2021年5月26日和10月28日，上述两款药先后被国家药品监督管理局（NMPA）纳入优先审评，相信很快我国将迎来泛实体瘤NTRK靶向药物。

图5 NTRK抑制剂研发上市历程[4]

因此，NTRK1/2/3融合变异精准检出，成为泛癌种基因检测的重要内容。既往研究发现，NTRK1/2/3基因伴侣基因数量多，且断裂位点多样化[5]。目前，已经发现了25种NTRK融合蛋白，其中以TPM3-NTRK1和ETV6-NTRK3两种融合类型最为常见。另外，融合类型也呈现出癌种差异性。绘真医学实体瘤全景680基因检测不仅覆盖NTRK1/2/3基因的全部外显子区，还覆盖了部分内含子区，能够检出NTRK1/2/3多种融合变异，提示患者靶向治疗获益。

图6 NTRK1/2/3融合变异类型及其癌种分布

参考文献

1. Westphalen CB, Krebs MG, Le Tourneau C, et al. Genomic context of NTRK1/2/3 fusion-positive tumours from a large real-world population [published correction appears in NPJ Precis Oncol. 2021 Sep 17;5(1):86]. NPJ Precis Oncol. 2021;5(1):69. Published 2021 Jul 20. doi:10.1038/s41698-021-00206-y.

2. Doebele RC, Drilon A, Paz-Ares L, et al. Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1-2 trials [published correction appears in Lancet Oncol. 2020 Feb;21(2):e70] [published correction appears in Lancet Oncol. 2020 Jul;21(7):e341] [published correction appears in Lancet Oncol. 2020 Aug;21(8):e372] [published correction appears in Lancet Oncol. 2021 Oct;22(10):e428]. Lancet Oncol. 2020;21(2):271-282. doi:10.1016/S1470-2045(19)30691-6.

3. Hong DS, DuBois SG, Kummar S, et al. Larotrectinib in patients with TRK fusion-positive solid tumours: a pooled analysis of three phase 1/2 clinical trials. Lancet Oncol. 2020;21(4):531-540. doi:10.1016/S1470-2045(19)30856-3.

4. Han SY. TRK Inhibitors: Tissue-Agnostic Anti-Cancer Drugs. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(7):632. Published 2021 Jun 29. doi:10.3390/ph14070632

5.Marchiò C, Scaltriti M, Ladanyi M, et al. ESMO recommendations on the standard methods to detect NTRK fusions in daily practice and clinical research. Ann Oncol. 2019;30(9):1417-1427. doi:10.1093/annonc/mdz204.