“绘”解读，“真”报告 | 肺癌9基因检出EGFR&ALK罕见共突变

近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗的发展实现了肺癌患者的长期生存。当今，问及NSCLC靶向治疗主要靶点，相信回答中最普遍的会是EGFR和ALK，这两个靶点不但上市药物多，而且疗效显著。所以EGFR、ALK也一直被国内外各大指南所青睐，推荐为肺癌患者的优先检测基因。

EGFR基因变异类型主要为18-21号外显子上的点突变（19del、L858R等），ALK基因主要的变异类型则是与其他伴随基因的融合突变（EML4-ALK、NPM1-ALK等）。《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版）》^[1]指出，在NSCLC患者中，EGFR突变和ALK融合的比例分别为45%-55%和5%~10%，并把EGFR和ALK列为患者的必检基因，可见其检测的重要性。而在EGFR和ALK基因变异中，包含EGFR 19del在内的敏感突变以及EML4-ALK融合占比均达到90%以上，可谓是NSCLC患者检测的重中之重。

摘自《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版）》

早期的研究表明EGFR和ALK基因变异相互排斥，同时发生EGFR敏感突变及ALK重排的NSCLC病例较罕见，既往文献报道发生率仅为0.1-1.6%^[2-4]，且多发于非吸烟的女性肺腺癌患者^[5]。基于对罕见突变患者临床治疗的积极探索，像这种共突变的案例也是临床研究的热点之一。前不久，绘真医学癌立觅肺癌9基因产品就检出一例携带EGFR 19del和EML4-ALK融合的共突变案例。

绘真医学癌立觅肺癌9基因案例分析

 案例介绍 

绘真医学于2022年3月份检测一例肺癌患者标本，简要信息如下：

患者信息：男、50多岁

肿瘤类型：肺腺癌

样本类型及采集日期：石蜡块、2022-03

检测项目：癌⽴觅-肺癌9基因

检测结果：

绘真医学报告突变检测结果

 案例讨论

•  科学解读，基于循证医学推荐靶向药物

众所周知，基因检测的首要目的就是基于检测结果，通过循证医学寻求适合的治疗方案。从治疗的角度来说，相较于传统的化疗治疗，携带EGFR和ALK驱动基因改变的NSCLC患者通过分子靶向治疗获益更多。基于国内外指南，奥希替尼、吉非替尼等EGFR-TKI和阿来替尼、克唑替尼等ALK-TKI已经分别是携带EGFR 19del和ALK融合晚期NSCLC患者的标准治疗方案。因此，我们检测报告中遵循客观原则，结合指南和最新临床研究，为该患者提供最新最全的用药指导。

绘真医学报告药物推荐

绘真医学报告药物推荐

•  解疑答惑，肺腺癌患者广泛存在肿瘤异质性

基于患者样本中检出的不同驱动基因变异，结合患者的组织病理学进行了分析。肺腺癌是一类形态学上存在高度异质性的肿瘤，同一病灶组织不同部位之间存在瘤内基因异质性，可能携带不同的基因变异。上海肺科医院周彩存教授团队在20例ALK阳性患者中检出2例患者同时合并ALK融合和EGFR突变，并证实了这2例肺腺癌患者的ALK重排和EGFR共突变来源于肿瘤瘤内异质性^[6]。韩宝惠教授在中国5816例NSCLC的大样本中筛选出26例EGFR/ALK合并突变的NSCLC患者，推测也是瘤内异质性所致，还发现共突变的患者相比单EGFR突变的患者，显示更长的总生存期（OS），但无显著差异（27.1月vs36.8月，p=0.12）^[4]。

 

• 真知灼见，相对突变丰度可为共突变患者提供诊治参考

上文谈及肿瘤的异质性，这里不得不提及突变丰度（VAF）指标，VAF是体现肿瘤异质性的重要指征。对共突变的患者中，组织样本中不同变异的相对突变丰度可以提供很多信息，对继发耐药机制及靶向药物决策具有很大的参考价值^[7]。绘真医学前期也有相关文章对此介绍：（案例：当肺癌检出驱动基因共突变，有必要根据突变丰度高低选择用药！）证明如果两个基因突变丰度差异较大（本研究为13.5% vs 4.4%），则丰度高的变异可优先作为靶向药物的首要推荐指标^[8]。回到本案例中，患者检出EGFR 19del突变丰度为8.63%，而EML4-ALK融合变异丰度达到26.29%，这高达4倍的突变丰度差能够对患者的后续用药决策起到参考作用。

• 分庭抗礼，EGFR突变和ALK融合互为TKI耐药机制

GAO等人的研究在ALK-TKI治疗耐药的患者中确定了多种ALK基因之外的旁路激活耐药突变，其中就有EGFR 19del及PTPRD、CNKN2A/B丢失、KRAS扩增等多种突变^[9]。另外，有研究也表明ALK融合是患者使用EGFR-TKIs治疗的获得性耐药机制之一^[10]。上述研究说明EGFR突变和ALK融合事实上是互为继发性旁路激活耐药机制。但在本次的检测中，临床反馈患者并无EGFR-TKI或ALK-TKI的用药史，患者的EGFR 19del和EML4-ALK融合均为原发变异。

• 引经据典，为该案例探索参考性治疗方案

针对本案例中的EGFR 19del和EML4-ALK融合共突变，已有研究表明患者可以从单用EGFR-TKI或ALK-TKI的治疗中获益，10例共突变的患者一线使用吉非替尼、阿法替尼等EGFR-TKI治疗后，8例疗效达缓解，1例为稳定，疾病控制率（DCR）为90%^[11]。

而根据Won等人的研究，携带该共突变的患者初次接受靶向治疗时，服用ALK-TKIs（克唑替尼或塞瑞替尼）也会表现出良好的缓解，缓解率为87.5％（部分缓解为7/8），并且相较于服用EGFR-TKIs可能会获得更长的PFS^[12]。

EGFR和ALK共突变的患者临床特征和靶向治疗疗效

然而，从肿瘤异质性角度而言，两类靶向药物同时使用会较为合理。也有研究表明对于EGFR和ALK共突变的患者，双TKI联合的靶向治疗方式会比单TKI治疗疗效更好^[3,13]。但联合用药的副作用增加、治疗成本提高等也是约束双靶药治疗的不可忽视因素。因此，鉴于目前治疗结论众说纷纭，考虑到该患者实际治疗情况和身体情况未知，患者实际用药决策还需临床综合考虑。

绘真医学癌立觅肺癌9基因检测产品，纳入了非小细胞肺癌指南推荐的9个重要基因的常见热点突变检测，用药信息明确且可及性高。产品采用的数字PCR技术能够检测低至万分之一的突变，检出率与指南数据保持着高度一致，属实为非小细胞肺癌患者的靶向治疗检测排忧解难。而本次该患者样本中罕见共突变的检出，不仅为患者增添了靶向治疗的希望，也是绘真医学产品检测性能的真实例证。

参考文献：

[1] 中华医学会病理学分会， 国家病理质控中心， 中华医学会肿瘤学分会肺癌学组，等. 非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版）[J]. 中华病理学杂志， 2021, 50(4):10.

[2] Lou NN, Zhang XC, Chen HJ, et al. Clinical outcomes of advanced non-small-celllung cancer patients with EGFR mutation, ALK rearrangement and EGFR / ALK co-alterations[J]. Oncotarget. 2016；7(40):65185-95.

[3] Liu J, Mu Z, Liu L, Li K, Jiang R, Chen P, Zhou Q, Jin M, Ma Y, Xie Y, Xiang J, Li B, Ma Y, Mao X, Zhang L, Zhang T, Wu D. Frequency, clinical features and differential response to therapy of concurrent ALK/ EGFR alterations in Chinese lung cancer patients. Drug Des Devel Ther. 2019 May 23;13:1809-1817.

[4] Zhao Y, Wang S, Zhang B, Qiao R, Xu J, Zhang L, Zhang Y, Han B. Clinical Management of Non-Small Cell Lung Cancer with Concomitant EGFR Mutations and ALK Rearrangements: Efficacy of EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors and Crizotinib. Target Oncol. 2019 Apr;14(2):169-178.

[5]  Zhang X, Chang AY. Molecular predictors of EGFR-TKI sensitivity in advanced non-small cell lung cancer[J]. International Journal of Medical Sciences. 2008 ; 5(4):209-17.

[6] Intratumoral Heterogeneity of ALK-Rearranged and ALK/EGFR Coaltered Lung Adenocarcinoma. J Clin Oncol 2015; 33(32): 3701-3709.  

[7]  二代测序临床报告解读专家组, 张绪超, 蔡林波,等. 二代测序临床报告解读指引[J]. 循证医学, 2020, 20(4):10.

[8] Morikawa K, Iinuma M, Shinozaki Y, Nishine H, Inoue T, Mineshita M. A case of advanced adenocarcinoma genetically confirmed with EGFR/BRAF co-mutation in both primary and metastatic lesions. Ther Adv Med Oncol. 2021 Oct 22;13:17588359211053420.

[9]  Hua G, Zhang X, Zhang M, Wang Q, Chen X, Yu R, Bao H, Liu J, Wu X, Shao Y, Liang B, Lu K. Real-world circulating tumor DNA analysis depicts resistance mechanism and clonal evolution in ALK inhibitor-treated lung adenocarcinoma patients. ESMO Open. 2022 Feb;7(1):100337.

[10] Xu H, Shen J, Xiang J, Li H, Li B, Zhang T, Zhang L, Mao X, Jian H, Shu Y. Characterization of acquired receptor tyrosine-kinase fusions as mechanisms of resistance to EGFR tyrosine-kinase inhibitors. Cancer Manag Res. 2019 Jul 9;11:6343-6351.

[11] Yang JJ, Zhang XC, Su J, Xu CR, Zhou Q, Tian HX, Xie Z, Chen HJ, Huang YS, Jiang BY, Wang Z, Wang BC, Yang XN, Zhong WZ, Nie Q, Liao RQ, Mok TS, Wu YL. Lung cancers with concomitant EGFR mutations and ALK rearrangements: diverse responses to EGFR-TKI and crizotinib in relation to diverse receptors phosphorylation. Clin Cancer Res. 2014 Mar 1;20(5):1383-92.

[12] Won JK, Keam B, Koh J, Cho HJ, Jeon YK, Kim TM, Lee SH, Lee DS, Kim DW, Chung DH. Concomitant ALK translocation and EGFR mutation in lung cancer: a comparison of direct sequencing and sensitive assays and the impact on responsiveness to tyrosine kinase inhibitor. Ann Oncol. 2015 Feb;26(2):348-54.

[13] Nguyen THT, Pham XD, Dao KL, Vo TT. Response to a Combination of Full-Dose Osimertinib and Ceritinib in a Non-Small Cell Lung Cancer Patient with EML4-ALK Rearrangement and Epidermal Growth Factor Receptor Co-Mutation. Case Rep Oncol. 2021 Jul 8;14(2):1085-1091.