首例报道阿来替尼为PDK1-ALK和STRN-ALK双融合的肺腺癌患者带来获益!

在所有的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，大约有5%的患者携带ALK阳性。据报道，在80例ALK融合阳性患者中，就有16.2%的患者出现1种以上的ALK融合变异。随着下一代测序技术（NGS）的应用越来越广泛，现如今非小细胞肺癌中已有超过20个ALK的融合伙伴被报道。一些ALK双融合变异，如DYSF-ALK/ITGAV-ALK和EML4-ALK/BIRC6-ALK，分别对不同的ALK抑制剂克唑替尼（Crizotinib）和阿来替尼（Alectinib）表现出了良好的治疗疗效。不同的ALK融合变异对ALK抑制剂的临床反应也不同。阿来替尼是一种高选择性的ALK抑制剂，对未经治疗的ALK阳性NSCLC患者来说阿来替尼比克唑替尼具有更好的治疗疗效和更低的毒性。同时阿来替尼在ALEX试验研究中也显示出了总生存期（OS）的优势。然而，很少有数据报道阿来替尼对携带ALK双融合变异的NSCLC患者的敏感性。

今天向大家介绍的一例携带罕见的双融合变异的PDK1-ALK和STRN-ALK的NSCLC患者，该患者对阿来替尼表现出了良好的治疗反应。

Case ：

患者为一名29岁的中国女性，无吸烟史，无家族癌症史，职业无环境接触致癌物史。因两个月的胸痛病史而就诊。浅表淋巴结未触及，其他体检均未显示异常。2020年6月15日，CT增强扫描显示右肺中叶门有一个2.7cm×2.5cm大小的肿块（图1A），纵隔淋巴结，肋骨和胸椎多发转移。经胸穿刺活检病理诊断为肺实性腺癌（T2N2M1c, IVB期）。免疫组化（IHC）染色显示ALK-Ventana（D5F3）、keratin 7（角蛋白7)、天冬氨酸蛋白酶A（NapsinA）和甲状腺转录因子-1呈阳性，NGS检测发现PDK1-ALK（P7：A20，等位基因频率：12.85%）、STRN-ALK（S3：A20，等位基因频率：27. 11%）双融合（图2A，B）和TP53 9号外显子的可变剪接突变（等位基因频率：4.84%），但没有发现包括EGFR、KRAS和ROS1等其他驱动基因突变。鉴于阿来替尼具有良好的治疗疗效和耐受性，患者接受了阿来替尼作为一线治疗方案（600mg，每日两次）。患者随访的CT扫描发现，病灶在1个月后缩小到1.4cm×1.1cm，4个月后缩小到1.2cm×1.0cm，而在使用阿来替尼治疗的7个月后缩小到1.1cm×0.7cm（图1B-D）。随着治疗的进行中，肿块也在不断的缩小。该患者仍在随访中，没有发现严重的不良反应。

图1

图2

Discussion ：

已经报道了许多NSCLC中ALK融合的伙伴，包括亨廷顿蛋白相关蛋白1（HAP1）、杆状病毒IAP重复蛋白6（BIRC6）和B-细胞CLL/淋巴瘤11A（BCL11A），这些基因都可以从克唑替尼治疗中获益。阿来替尼、克唑替尼和布加替尼（Brigatinib）目前在欧洲被推荐为一线治疗选择方案，而劳拉替尼 （lorlatinib）在美国也被推荐为一线治疗选择方案。该病例是首例描述了阿来替尼治疗携带罕见PDK1-ALK和STRN-ALK双融合的肺腺癌患者，且具有良好的治疗疗效。

 

丙酮酸脱氢酶激酶同工酶1（PDK1）基因位于染色体2q31.1，有24个外显子，是低氧诱导因子1（HIF1）的靶基因。缺氧是实体肿瘤的普遍特征，它通过HIF1诱导PDK1基因表达。NSCLC中PDK-1 mRNA和蛋白的表达水平显著升高，而下调PDK-1可通过Hippo-YAP / IRS2信号通路诱导癌细胞凋亡。到目前为止，还没有其他PDK1融合基因的报道。该患者携带PDK1-ALK融合，PDK1的第7号内含子与ALK的第19号内含子连接，经阿来替尼治疗后临床症状有所改善。

 

同样位于2号染色体上的STRN基因编码一种具有盘绕结构域的蛋白质，通过二聚体化导致ALK激酶的组成性激活。STRN-ALK已经在三例接受ALK抑制剂治疗的肺腺癌中被报道，其中有两例患者对克唑替尼和塞瑞替尼（Ceritinib）有反应。然而，一名51岁的日本男性被诊断为携带STRN-ALK的复发性肺腺癌，患者对一线治疗每天一次600mg的阿来替尼有耐药性（表1）。研究人员将患者对阿来替尼的无反应归因于波形蛋白的表达和ATP结合盒B亚家族1转运蛋白基因（ABCB1）mRNA的过表达。此外，药代动力学数据表明，在一项剂量递增的试验研究（300-900 mg，每天2次）中，阿来替尼的剂量与临床活性相关。选择每天2次的600mg的阿来替尼作为推荐剂量。类似地，即使在亚洲患者群体中，研究人员也证实了阿来替尼（600mg，每日2次）作为ALK阳性NSCLC的一线治疗的临床益处。使用低剂量的阿来替尼可能是来自日本的患者治疗失败的潜在原因。该研究有一些局限性。由于ALK双融合变异的罕见性，现有的病例中只有一个病人被报道。该结果需要更多的病例或大型队列研究在未来进行验证。

表1

这是首次报道了两种新型的罕见融合，即PDK1-ALK和STRN-ALK，它们同时存在于一名肺腺癌患者身上，并且对阿来替尼敏感。这些ALK双融合患者对标准剂量的阿来替尼治疗有很好的治疗疗效。此外，NGS检测可以为NSCLC患者提供关于新型融合伙伴基因的可靠诊断信息。

参考文献：

Zeng H, Li Y, Wang Y, Huang M, Zhang Y, Tian P, Li W. Case Report: Identification of Two Rare Fusions, PDK1-ALK and STRN-ALK, That Coexist in a Lung Adenocarcinoma Patient and the Response to Alectinib. Front Oncol. 2021 Aug 13;11:722843. doi: 10.3389/fonc.2021.722843. PMID: 34485156; PMCID: PMC8415000.