在所有的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中,大约有5%的患者携带ALK阳性。据报道,在80例ALK融合阳性患者中,就有16.2%的患者出现1种以上的ALK融合变异。随着下一代测序技术(NGS)的应用越来越广泛,现如今非小细胞肺癌中已有超过20个ALK的融合伙伴被报道。一些ALK双融合变异,如DYSF-ALK/ITGAV-ALK和EML4-ALK/BIRC6-ALK,分别对不同的ALK抑制剂克唑替尼(Crizotinib)和阿来替尼(Alectinib)表现出了良好的治疗疗效。不同的ALK融合变异对ALK抑制剂的临床反应也不同。阿来替尼是一种高选择性的ALK抑制剂,对未经治疗的ALK阳性NSCLC患者来说阿来替尼比克唑替尼具有更好的治疗疗效和更低的毒性。同时阿来替尼在ALEX试验研究中也显示出了总生存期(OS)的优势。然而,很少有数据报道阿来替尼对携带ALK双融合变异的NSCLC患者的敏感性。
患者为一名29岁的中国女性,无吸烟史,无家族癌症史,职业无环境接触致癌物史。因两个月的胸痛病史而就诊。浅表淋巴结未触及,其他体检均未显示异常。2020年6月15日,CT增强扫描显示右肺中叶门有一个2.7cm×2.5cm大小的肿块(图1A),纵隔淋巴结,肋骨和胸椎多发转移。经胸穿刺活检病理诊断为肺实性腺癌(T2N2M1c, IVB期)。免疫组化(IHC)染色显示ALK-Ventana(D5F3)、keratin 7(角蛋白7)、天冬氨酸蛋白酶A(NapsinA)和甲状腺转录因子-1呈阳性,NGS检测发现PDK1-ALK(P7:A20,等位基因频率:12.85%)、STRN-ALK(S3:A20,等位基因频率:27. 11%)双融合(图2A,B)和TP53 9号外显子的可变剪接突变(等位基因频率:4.84%),但没有发现包括EGFR、KRAS和ROS1等其他驱动基因突变。鉴于阿来替尼具有良好的治疗疗效和耐受性,患者接受了阿来替尼作为一线治疗方案(600mg,每日两次)。患者随访的CT扫描发现,病灶在1个月后缩小到1.4cm×1.1cm,4个月后缩小到1.2cm×1.0cm,而在使用阿来替尼治疗的7个月后缩小到1.1cm×0.7cm(图1B-D)。随着治疗的进行中,肿块也在不断的缩小。该患者仍在随访中,没有发现严重的不良反应。
图1
图2
已经报道了许多NSCLC中ALK融合的伙伴,包括亨廷顿蛋白相关蛋白1(HAP1)、杆状病毒IAP重复蛋白6(BIRC6)和B-细胞CLL/淋巴瘤11A(BCL11A),这些基因都可以从克唑替尼治疗中获益。阿来替尼、克唑替尼和布加替尼(Brigatinib)目前在欧洲被推荐为一线治疗选择方案,而劳拉替尼 (lorlatinib)在美国也被推荐为一线治疗选择方案。该病例是首例描述了阿来替尼治疗携带罕见PDK1-ALK和STRN-ALK双融合的肺腺癌患者,且具有良好的治疗疗效。
丙酮酸脱氢酶激酶同工酶1(PDK1)基因位于染色体2q31.1,有24个外显子,是低氧诱导因子1(HIF1)的靶基因。缺氧是实体肿瘤的普遍特征,它通过HIF1诱导PDK1基因表达。NSCLC中PDK-1 mRNA和蛋白的表达水平显著升高,而下调PDK-1可通过Hippo-YAP / IRS2信号通路诱导癌细胞凋亡。到目前为止,还没有其他PDK1融合基因的报道。该患者携带PDK1-ALK融合,PDK1的第7号内含子与ALK的第19号内含子连接,经阿来替尼治疗后临床症状有所改善。
这是首次报道了两种新型的罕见融合,即PDK1-ALK和STRN-ALK,它们同时存在于一名肺腺癌患者身上,并且对阿来替尼敏感。这些ALK双融合患者对标准剂量的阿来替尼治疗有很好的治疗疗效。此外,NGS检测可以为NSCLC患者提供关于新型融合伙伴基因的可靠诊断信息。
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