结肠癌患者福音，K药获批MSI-H/dMMR肠癌一线治疗

北京圣谷智汇医学检验所 2021-06-18 16:57

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2021年6月15日，默沙东（MSD）宣布，其重磅PD-1抑制剂帕博利珠单抗（商品名：可瑞达，英文名：Keytruda，简称"K药"）已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，单药用于KRAS、NRAS和BRAF基因均为野生型、不可切除或转移性高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）结直肠癌（CRC）患者的一线治疗。

目前，帕博利珠单抗是中国唯一单药获批用于此类MSI-H/dMMR晚期结直肠癌一线治疗的PD-1抑制剂。

K药在MSI-H或dMMR肠癌一线治疗中完胜标准化疗，3年生存率高达61%，中位OS尚未达到，或将超过4年！

此次帕博利珠单抗新适应症的获批是基于全球关键3期临床试验KEYNOTE-177的数据。在这项3期临床试验中，帕博利珠单抗单药治疗MSI-H或dMMR不可切除或转移性结直肠癌患者，可将疾病进展或死亡风险降低了40%，中位无进展生存期为16.5个月，是标准疗法化疗组（8.2个月）的两倍多；同时，帕博利珠单抗的两年无进展生存率也远高于化疗组（48.3% vs 18.6%）。

KEYNOTE-177研究曾在2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上当选为LBA口头报告，其结果也已于2020年底发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM），成为该年度结直肠癌领域最受关注的临床研究成果之一。

值得一提的是，FDA已于2020年6月批准了帕博利珠单抗用于不可切除或转移性MSI-H/dMMR结直肠癌患者的一线治疗。

自2018年7月帕博利珠单抗在国内获批首个适应症之后，这是该产品在中国获批的第5个癌种，第7个适应症。公开资料显示，这7项适应症分别为：

1. 适用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗；

2. 联合培美曲塞和铂类化疗适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗；

3. 适用于由NMPA批准的检测评估为PD-L1肿瘤比例分数（TPS）≥1%的EGFR基因突变阴性和ALK阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线单药治疗；

4. 联合卡铂和紫杉醇适用于转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗；

5. 单药用于通过充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1 [综合阳性评分（CPS）≥10]的、既往一线全身治疗失败的、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者的治疗；

6. 单药用于通过充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1（CPS≥20）的转移性或不可切除的复发性头颈部鳞状细胞癌患者的一线治疗；

7.用于KRAS、NRAS和BRAF基因均为野生型，不可切除或转移性MSI-H或dMMR结直肠癌患者的一线治疗。

什么是MSI-H/dMMR？结肠癌患者都应做检测吗？

在 DNA 复制过程中会出现错配错误，而错配修复（MMR）系统就充当了可以识别这些错配错误的安全保障体系，将错配的碱基对进行剪切，并合成新链进行修复。MMR 系统包括 MLH1，MSH2，MSH6 和 PMS2 等蛋白成员。

人体内整个基因组有很多短串联重复序列区域，这些重复 DNA 区域被成为「微卫星」，在复制过程中易于滑动而出现错误，因此非常依赖于错配修复系统进行修复。当错配修复系统出现异常时，引起错配修复缺陷（dMMR），不能对微卫星复制错误进行识别和修复而造成微卫星不稳定（MSI），就有可能导致移码突变，引起肿瘤相关基因出现异常，进而诱导癌症的发生和发展。

MSI-H/dMMR 在结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）中最为常见，约占 CRC 中的 15%。在目前的临床实践中，MSI-H/dMMR是肠癌诊疗的常规检测指标，但以往通常作为遗传性疾病（如林奇综合征）筛查和预后分层的参考。

而随着免疫治疗对生物标志物的不断探索，研究发现，具有MSI-H/dMMR的肿瘤细胞其实更容易被免疫系统识别和消除，这也恰恰使其更适合用帕博利珠单抗为代表的免疫抑制剂进行治疗。通过免疫治疗药物阻断免疫逃逸的通路，恢复免疫系统的敏感性，可以获得更显著的疗效。MSI-H/dMMR自此也成为精准筛选免疫治疗获益人群的重要生物标志物。

基于以上发现，目前国内外结直肠癌诊疗指南均推荐患者检测MSI-H/dMMR，检测结果不仅具有遗传性疾病筛查和预后分层等传统临床意义，更是作为指导免疫治疗用药的重要依据。

|资料参考：咚咚癌友圈，医世象