你必须知道的抑癌基因PTEN

Cancers (Basel). 2019 Aug; 11(8): 1141.

Publishedonline 2019 Aug 9. doi: 10.3390/cancers11081141

PMCID: PMC6721522

PMID: 31404976

PTEN in Lung Cancer: Dealing with the Problem, Building on NewKnowledge and Turning the Game Around

Anastasios Gkountakos,¹ Giulia Sartori,² Italia Falcone,³ Geny Piro,^4,5 Ludovica Ciuffreda,⁶

标题：PTEN在肺癌：应对问题，构建新知识和扭转乾坤

肺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤，也是导致癌症死亡的主要原因。位于10号染色体的磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)是一个强大的抑癌基因，其水平的部分降低甚至会增加癌症易感性。虽然PTEN最有效的抑癌作用是负调控PI3K/mTOR/Akt促癌信号通路，但也有报道称其具有进一步的抑癌功能，如染色体完整性和DNA修复。在肺癌中，PTEN蛋白的丢失是一个常见的事件，但是基因的改变并没有被同等的检测到。研究表明，其表达在多个遗传和表观遗传水平上受到调控，这些机制的深入描述可能为肺癌治疗的提升提供了沃土。今天，PTEN的表达通常是通过免疫组织化学来确定的，而PTEN低蛋白水平与肺癌存活率降低有关。此外，现有的数据涉及PTEN突变和活性丧失与靶向治疗和免疫治疗的耐药性。

图1：PTEN可以出入细胞，并以旁分泌的方式被受体细胞吞噬进入细胞体内，发挥其抑癌作用。PI3K/mTOR/Akt通路是一种重要的致癌信号通路，控制大量的细胞事件。不同的配体(生长因子)与受体酪氨酸激酶(RTKs)的结合直接或间接激活PI3K。然后，激活的PI3K使PIP2磷酸化，产生PIP3，激活Akt和mTOR复合物，启动细胞增殖、生存和合成代谢事件。而PTEN通过从PIP3中移除一个磷酸基团并将其转换回PIP2非活性状态，从而阻止PI3K蛋白激活。除了这一重要职责外，其他重要发现表明，PTEN通过积极调节DNA修复蛋白RAD51，促进了基本的抗癌任务，如维持染色体稳定性和DNA修复能力。

在包括NSCLC和乳腺癌在内的许多主要癌症中，PTEN表达受限或完全缺失与临床结果和治疗效果相关。PTEN基因改变的模式在不同的癌症类型中高度多样化，一些基因改变可能比其他的产生更强的致癌效应(错义突变与截断突变)。在肺癌的肿瘤发生方面，PTEN似乎在调控上皮细胞极化（向癌细胞转化）方面发挥作用。与非吸烟者相比，吸烟可导致PTEN表达下调(可能是免疫介导机制所致)，从而增加健康吸烟者和慢性阻塞性肺病(COPD)患者气道上皮细胞mTOR/Akt信号通路的激活。肺腺癌PTEN丢失细胞通过上调促癌通路PI3K/mTOR/Akt、MAPK、JAK/STAT3，以更高的速度增殖和迁移。

PTEN在转移起始中的抑制作用。PTEN在体内和体外的基因静默上调了EMT标记(钙黏蛋白N-cadherin, 波形蛋白vimentin)，同时诱导了PTEN缺陷细胞EMT相关的形态学修饰。此外，对一组NSCLC体外模型中PTEN蛋白水平的分析显示，具有EMT表型的细胞系H1299表达的PTEN水平最低。

在162例晚期NSCLC韩国患者中，下一代测序(NGS)分析发现EGFR突变的NSCLC肿瘤同时发生PTEN突变的比例为6.6%(1/15)。与低频率的基因突变相比，PTEN蛋白丢失的患病率要高得多。大多数相关研究报道了超过40%的NSCLC病例中PTEN蛋白的丢失，但也有部分研究提示PTEN蛋白的丢失与吸烟状态、SQLC组织学和生存期下降有关。例如，免疫组化IHC分析289例NSCLC患者和76例健康或良性患者的PTEN结果分别为59.86%(173/289)和3.94%(3/76)的PTEN阴性。PTEN阴性患者有淋巴结转移，多为吸烟者，生存最差。另一组288例切除的NSCLC标本中PTEN丢失率为42.4%(122/288)，与PTEN阳性病例相比，与肺鳞癌（SQLC）组织学、吸烟情况、晚期疾病、肿瘤体积更大、无进展生存期(PFS)更短显著相关。PTEN缺失的体外NSCLC模型对PI3K抑制敏感。然而，PTEN缺失仅在肺腺癌（LUAD）患者中与较短的无病生存(DFS)相关。在102例NSCLC患者中也发现PTEN表达缺失的高发生率。PTEN在NSCLC标本和健康组织中的阳性率分别为46.1%(47/102)和0%(0/20)。本研究还发现激活Akt与PTEN呈负相关，激活Akt阳性/PTEN阴性患者生存期较差。2016年，Xiao等人对约2.500例NSCLC患者进行了23项研究的meta分析，发现IHC检测到的PTEN表达降低与总体生存期(OS)、无疾病生存（DFS）和无进展生存（PFS）缩短相关。

表1：肺癌PI3K/mTOR/Akt抑制剂的主要临床试验。

药物	靶点	阶段	背景	主要结果
依维莫司	mTORC1	II	治疗过NSCLC	疾病控制率47.1%;中位无进展生存2.6–2.7 月
依维莫司 (+ 厄洛替尼vs.厄洛替尼)	mTORC1	IIR	治疗过NSCLC	中位无进展生存2.9  vs. 2.0月; 3/4 级副作用72.7% vs.  32.3%
依维莫司(+ 多西他赛)	mTORC1	II	治疗过NSCLC	6个月无进展生存5%,中位总生存9.6 月
依维莫司(+胸部放疗)	mTORC1	I	局部晚期或转移未治疗NSCLC	推荐放疗剂量 50mg/周; 相关肺副作用
西罗莫司	mTORC1	II	晚期NSCLC	中位无进展生存 23月, 中位总生存6.6月
Vistusertib	mTORC1/2	II	晚期RICTOR扩增小细胞肺癌	进行中
MK-2206	泛AKT	II	PI3KCA, AKT 和PTEN突变NSCLC 和小细胞肺癌	进行中
Gedatolisib (+ 卡铂-紫杉醇)	双PI3K 和mTORC1/2	I/II	治疗过NSCLC	进行中
Gedatolisib (+ 帕博西尼)	双PI3K 和mTORC1/2	I	鳞癌，治疗过NSCLC	进行中

PTEN介导的靶向治疗的耐药。NSCLC患者EGFR-TKIs耐药相关的机制包括PTEN缺失和PI3K/mTOR信号的激活。另一项研究再次证实了在缺乏PTEN表达的情况下EGFR-TKI耐药的出现。体外模型显示，与敏感的亲代细胞相比，吉非替尼耐药的NSCLC PTEN表达显著下降，伴随Akt磷酸化上调。此外，PTEN在细胞系中的基因静默使得吉非替尼耐药，支持了PTEN表达与EGFR TKI敏感性相关的观点。有趣的是，在一项169例NSCLC患者EGFR敏感突变的研究中，PTEN同时缺失的患者与PTEN完好的患者相比，PFS和OS更低。此外，PTEN缺失和PTEN蛋白低表达是EGFR-TKI治疗的NSCLC患者PFS差的强而独立的预测因子。此外，高PTEN表达似乎有助于延长吉非替尼治疗的NSCLC患者的生存期，而同时伴有PTEN表达升高的EGFR突变患者与其他亚组相比生存期最长。依维莫司与曲美替尼 (MEK抑制剂)的靶向联合在大量缺乏PTEN表达的细胞系(包括肺癌以外的其他来源的细胞)中产生协同效应。使用双mTOR或PI3K/mTOR抑制剂联合抑制MEK和mTOR抑制剂可能会产生更显著的应答，值得关注。