主要内容
1. GIST与KIT/PDGFRα
2. 临床前数据
3. 临床数据
4. 其他药物
2020年5月16日，再鼎医药合作伙伴Deciphera制药公司宣布，FDA提前3个月批准其广谱KIT和PDGFRα激酶抑制剂Ripretinib（Qinlock，DCC-2618)上市，用于四线治疗晚期胃肠道间质瘤（GIST）；Ripretinib适用于先前接受过3种或3种以上激酶抑制剂治疗的成人患者，包括：伊马替尼[imatinib]、舒尼替尼[sunitinib]、瑞戈非尼[regorafenib]）等。
Ripretinib是第一个被批准专门用于四线治疗GIST的药物，是FAD批准的第61个小分子激酶抑制剂，也是FDA在2020年批准的第7个小分子激酶抑制剂。
之前，FDA授予了Ripretinib突破性药物资格（BTD）、快速通道资格（FTD）、优先审查资格（PRD），并在实时肿瘤学审查（RTOR）试点项目下审查了新药申请（NDA）。Ripretinib NDA也是Orbis项目的一部分，该项目是美国FDA肿瘤学卓越中心（OCE）的一项倡议，为参与的国际监管机构同时提交和审查肿瘤药物提供了一个框架。
FDA肿瘤卓越中心主任、FDA药物评价和研究中心肿瘤疾病办公室代理主任Richard Pazdur医学博士表示：“尽管在过去20年中，在开发GIST治疗方法方面取得了进展，包括四种FDA批准的靶向治疗方法——伊马替尼[2002年]、舒尼替尼[2006年]、瑞戈非尼[2013年]、阿伐普利尼[avapritinib，2020年]——但部分患者对治疗没有反应、肿瘤继续进展。今天的批准为那些已经用尽了FDA批准的GIST治疗方法的患者提供了一个新的治疗选择。”
2019年6月，再鼎医药从Deciphera公司获得ripretinib在大中华区（中国大陆、香港、澳门和台湾）开发和推广的独家许可。根据协议条款，Deciphera公司将获得2000万美元的现金预付款，并有资格获得最高达1.85亿美元的潜在开发和商业里程碑付款。此外，再鼎医药将根据ripretinib在大中华区的年度净销售额向Deciphera支付特许权使用费。
1. GIST与KIT/PDGFRα
胃肠道间质瘤（GIST）是消化道最常见的间叶源性肿瘤，GIST的发病率因地域不同存在一定的差异，中国每年的发病率约4.3~22/百万人之间，西方每年的发病率约5.2~19/百万人之间。临床上多见于中老年人，诊断时的中位年龄在60~69岁之间，男女比例约为1.4:1。最常见的发生部位是胃(51%)，其次是小肠(36%)、结肠(7%)、直肠(5%)和食道(1%)。
针对原发GIST，目前根治的主要方式是手术切除。据统计，只有约60％的患者可以从手术中完全获益，约40％的患者术后会出现复发或转移，这部分患者需要进行药物治疗。
GIST的常见原发突变
研究证实，GIST中最常见的致癌驱动基因为c-KIT和PDGFRA突变，其中c-KIT约占80%，PDGFRA突变约占10%，还有10%的GIST缺少c-KIT或PDGFRA突变，称为野生型GIST。大多数c-KIT突变发生在第11外显子(90%)或第9外显子(8%)，较少发生在第13外显子(1%)或第17外显子(1%)；PDGFRA突变最常见于第12、14和18外显子中，第18外显子中的D842V突变频率最高(62.6%)。中国学者的研究结果表明，外显子11突变也是国人最常发生的c-KIT突变，占到66.9%，而在PDGFRA基因突变中最常发生于外显子18和12。与西方人群相比，中国患者的的GIST患者的基因突变位点和突变类型并无显著差异。
GIST的突变耐药
伊马替尼是GIST的一线治疗药物，但一线治疗完全缓解率＜5%，10%~14%的患者原发耐药，约50%患者2年内继发耐药，＞90%的患者4年内发生耐药进展。伊马替尼加量、苏尼替尼（二线）以及瑞戈非尼作为三线药物能够解决部分耐药问题，但获得性耐药仍然是GIST面临的重大挑战。
2. 临床前数据
Ripretinib(DCC2618)是一种“开关控制”激酶抑制剂，它迫使活化环(或激活'开关’)进入不活跃的构象。Ripretinib能抑制所有被检测的KIT和PDGFRA突变体，尤其是作为一种II型激酶抑制剂，它能广泛地抑制KIT和PDGFRA中的活化环突变，以往认为只有I型抑制剂才能实现。Ripretinib在临床前的癌症模型以及临床试验显示出有效性，验证了Ripretinib能够抑制耐药GIST病人中的普遍性KIT突变。
Ripretinib(DCC2618)是II型激酶抑制剂
Ripretinib(DCC2618)几乎能克服所有KIT和PDGFRA突变耐药
Ripretinib(DCC2618)体内有效抑制GIST移植瘤
3. 临床数据
此次批准基于评估Qinlock四线治疗GIST的关键III期INVICTUS（NCT03353753）研究的疗效数据、INVICTUS和I期研究的安全性数据。
INVICTUS是一项随机（2:1）、双盲、安慰剂对照研究，共入组了129例既往已接受多种疗法（至少包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼）的晚期GIST患者，评估了Qinlock相对于安慰剂的疗效和安全性。
2019年8月公布的结果显示，研究达到了主要终点：与安慰剂组相比，Qinlock治疗组无进展生存期显著延长（中位PFS:6.3个月 vs 1.0个月）、疾病进展或死亡风险显著降低85%（HR=0.15，p＜0.0001）。次要终点总生存期（OS）方面，Qinlock治疗组与安慰剂组相比显著延长（中位OS：15.1个月 vs 6.6个月）、死亡风险降低64%（HR=0.36，名义p=0.0004）；值得注意的是，安慰剂组的OS数据包括接受安慰剂治疗病情进展后转向Qinlock治疗的患者数据。另一个次要终点总缓解率（ORR）方面，Qinlock治疗组与安慰剂组相比大幅提高（ORR：9.4% vs 0%，p=0.0504）。
安全性方面，最常见的不良反应（＞20%）为脱发、疲劳、恶心、腹痛、便秘、肌痛、腹泻、食欲减退、掌跖红细胞感觉异常综合征(PPES) 、呕吐。在接受Qinlock治疗的患者中，导致永久停药的不良反应发生在8%的患者中，因不良反应导致的剂量中断发生在24%的患者中，因不良反应导致的剂量减少发生在7%接受秦洛克治疗的患者中。
4. 其他药物
药物治疗始终在GIST研究领域中占据最重要的一席之地，靶向c-kit和PDGFRA一直是GIST药物治疗研发的核心策略。从甲磺酸伊马替尼成功用于第1例GIST患者并成为晚期GIST的标准一线治疗开始后，舒尼替尼和瑞戈非尼相继奠定了晚期GIST二线和三线药物的地位。在此之后的10余年来，一直没有新的药物成功成为GIST药物治疗选项。直到，2020年1月10日
FDA批准胃肠道间质瘤最新靶向药Avapritinib（BLU-285）！Avapritinib（BLU-285）是一种口服的、强效选择性的 KIT 和 PDGFRα 抑制剂。Avapritinib在 KIT 和 PDGFRA突变的胃肠道间质瘤（GIST）中显示了广泛的抑制作用，包括 PDGFRA基因 D842V 突变和其他原发或继发耐药突变；但仍对多个KIT及PDGFRA突变无效。因此，Ripretinib(DCC2618)的上市进一步解决了GIST的临床耐药问题。
另外，2019年，中国亚盛医药宣布启动了
HQP1351治疗GIST的I期临床研究。
参考文献：
Ripretinib (DCC-2618) Is a Switch Control Kinase Inhibitor of a Broad Spectrum of Oncogenic and Drug-Resistant KIT and PDGFRA Variants.Cancer Cell. 2019 May 13;35(5):738-751.e9. doi: 10.1016/j.ccell.2019.04.006.
Targeted therapy and personalized medicine in gastrointestinal stromal tumors: drug resistance, mechanisms, and treatment strategies. Onco Targets Ther. 2019 Jul 1;12:5123-5133. doi: 10.2147/OTT.S180763. eCollection 2019.
Mechanisms of resistance to imatinib and sunitinib in gastrointestinal stromal tumor.Cancer Chemother Pharmacol. 2011 Jan;67 Suppl 1:S15-24. doi: 10.1007/s00280-010-1513-8. Epub 2010 Dec 24.
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