中科院许琛琦研究组发现免疫系统“刹车”分子PD-1的调控新机制

许琛琦组发现免疫系统“刹车”分子PD-1的调控新机制（视频由生化与细胞所提供）

癌症的治疗研究，一直是世界级的研究课题，但由于坏境与生活问题，癌症患者的数量在不断的上升。近几年，一项新型抗癌疗法，却接连创造数起晚期癌症“临床治愈”奇迹，成为抗癌斗争中的“强心剂”。这项新型抗癌疗法就是免疫疗法，其中最引人注目，临床应用最为广泛的就是免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1免疫疗法。

T淋巴细胞，素来是人体免疫“大军”中的“警察”，可以及时识别并清除体内突变细胞，防止肿瘤的发生。不过有时，免疫细胞中的“狡猾的卧底”PD-1分子与癌细胞上的配体相结合，就会像刹车一样牢牢抑制免疫系统的杀伤力，让免疫细胞对癌细胞束手无策。

若能松开免疫细胞上的“刹车分子”，使其与相对应的抗体相结合，免疫细胞就能迅速“元气满满”，冲锋杀敌，消灭癌细胞。临床上，阻断PD-1通路的抗体药物可以治疗肿瘤，就是用了这一原理。这类药物目前已经取得巨大的成功，可以治疗肺癌、肝癌、肾癌等十余种肿瘤。PD-1的发现者日本免疫学家James P. Allison和本庶佑由此获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖（可点击链接回顾 话题 | 深度了解2018年诺贝尔生理学或医学奖——免疫疗法）。

那么，PD-1为什么如此“钟情”于肿瘤微环境搞“破坏”呢？

以下是许琛琦发表文章的摘要部分：

肿瘤微环境中功能失调的T细胞具有异常高的PD-1表达，抗PD-1或其配体（PD-L1）的抗体抑制剂已成为治疗各种类型癌症的常用药物。这些抑制剂的在临床上的成功突出了研究PD-1受调控机制的必要性。在这里，我们研究了PD-1降解的机制以及该机制在临床前模型中抗肿瘤免疫中的重要性。我们发现表面PD-1在活化的T细胞中经历内化，随后泛素化和蛋白酶体降解。FBXO38是PD-1的E3连接酶，其介导Lys48-连接的多泛素化和随后的蛋白酶体降解。T细胞中Fbxo38的条件性敲除不影响T细胞受体和CD28信号传导，但由于肿瘤浸润性T细胞中PD-1水平较高，导致小鼠肿瘤进展更快。抗PD-1疗法使FBXO38缺乏对小鼠肿瘤生长的影响正常化，这表明PD-1是T细胞中FBXO38的主要靶标。在人肿瘤组织和小鼠癌症模型中，分别在肿瘤浸润性T细胞中下调FBXO38和Fbxo38的转录水平。然而，IL-2疗法挽救了Fbxo38转录，因此下调了小鼠PD-1 + T细胞中的PD-1水平。这些数据表明FBXO38调节PD-1表达并给出了阻断PD-1途径的替代方法。

许琛琦团队一直致力于T细胞的功能调控研究，前期发现了T细胞关键受体TCR和CD28的活化机制以及胆固醇代谢对T细胞抗肿瘤功能的调控作用。

在该项研究中，他们从一个新的角度去研究PD-1的调控机制，他们发现PD-1在正常的T细胞中存在一个快速降解过程，并且鉴定了其中起关键作用的蛋白质分子FBXO38——一个来自泛素酶复合体家族的成员。

FBXO38可以给PD-1标记上一种介导降解的标签，带着降解标签的PD-1会被送到细胞的“回收站”——蛋白酶体进行降解，由此保证PD-1维持正常水平，不影响T细胞功能的发挥。然而，在被肿瘤“包围”后，T细胞慢慢耗尽了能量，FBXO38不能发挥正常功能，因此可能导致PD-1不能被正常降解。这些不能被降解的PD-1成了“拦路虎”，T细胞无法行使自己的职责，抗肿瘤免疫反应被抑制。

许琛琦团队进一步研究发现，白介素2（IL-2）可以恢复FBXO38的“活跃”度，让PD-1回归正常水平，从而提高T细胞的抗肿瘤功能。IL-2已经是治疗黑色素瘤和肾癌的临床药物，对PD-1的调控应该是其临床效果背后的机制之一。需要指出的是，IL-2由于会引发炎症等副作用大没能在临床上广泛应用。若能优化IL-2的剂型和用量，它与其它药物联合治疗的前景将大大提高。

许琛琦介绍，这项研究阐明了重要药物靶点PD-1的新调控机制，有助于研究人员更好地理解肿瘤免疫应答并设计新的肿瘤免疫治疗方法。

 “PD-1的高表达是肿瘤逃逸T细胞杀伤的一种手段，但以往我们只‘知其然’，这项研究让我们‘知其所以然’。”中科院院士李林表示。

    

本研究主要由中科院生化与细胞所许琛琦研究组完成，博士研究生孟祥波和刘希伟为共同第一作者；

孟祥波

刘希伟

在论文中做出贡献的还有多个科研团队，包括南方医科大学杨巍教授，中山大学魏来教授、周鹏辉教授，复旦大学医学院附属中山医院黄晓武教授，生化与细胞所刘小龙研究员和胡荣贵研究员以及美国MD Anderson癌症中心孙少聪教授。