作者:阎卫亮 王华庆
单位:天津医科大学第二医院胸外科;天津市人民医院
到目前为止,肺癌是导致全球癌症死亡的主要原因,非小细胞肺癌(NSCLC)占原发性肺癌的85%以上,肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,并且近年来发病率逐年上升,大多数患者在初诊时已处于中晚期,失去手术和根治性放疗的机会。尽管近年来针对表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)和ROS1易位/重排基因突变的靶向治疗取得显著疗效,然而这些突变仅占NSCLC的10%~20%,因此以铂类为基础的化疗仍是晚期NSCLC患者的主要治疗手段,疾病缓解率仅为15%~30%,平均生存期为12.9个月,5年生存率低于15%。由于免疫治疗在临床前和临床研究中取得良好疗效,程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡配体1(PD-L1)成为NSCLC免疫治疗的新方法。
抗肿瘤免疫应答是机体抗肿瘤的重要防线,肿瘤免疫逃逸是肿瘤赖以生存的重要特征,T细胞活化是一种严格调控的过程,既需要抗原递呈细胞(APC)表面的主要组织相容性复合体(MHC)-抗原肽复合物提供的第一信号,又需要其表面协同刺激分子(B7)提供的第二信号,协同刺激分子不但可以提供增强免疫的共刺激信号,还可以提供抑制免疫的共抑制信号,上述免疫抑制信号在自身免疫耐受、移植免疫耐受和肿瘤免疫逃逸等过程中发挥重要作用,免疫抑制信号即为免疫检查点。PD-1是Ⅰ型跨膜蛋白,属于CD28家族,主要表达在活化T细胞上的抑制性受体,PD-1的功能性配体有PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC),均是B7家族成员,但不同于经典B7家族成员,仅限于在APC上表达。近年来研究发现,PD-L1表达于多种恶性肿瘤细胞,如NSCLC,与T细胞表面的抑制性受体PD-1结合后,可显著抑制杀伤性T细胞的功能,并诱导调节性T细胞(Treg)的产生和调节细胞因子的分泌和表达,导致肿瘤免疫逃逸。本文对近年来PD-1/PD-L1抑制剂治疗NSCLC的临床研究进展进行综述。
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PD-1检查点抑制剂
1.1 nivolumab(BMS-936558)
nivolumab是一种抗PD-1完全人源化的IgG4型单克隆抗体,并且是美国食品药品监督管理局(FDA)批准的首个抗PD-1靶向药物用于既往治疗失败的晚期NSCLC治疗。一项nivolumab剂量爬坡大型临床Ⅰ期试验,共入组296例不同类型恶性肿瘤患者,包括76例具有可评估病变既往治疗失败的晚期NSCLC患者,分别给予剂量不等的nivolumab(0.1~10.0 mg/kg,1次/2周),行12个周期直至疾病进展或完全缓解,NSCLC患者的客观缓解率(ORR)所有剂量为18%(14/76),65%患者的治疗反应持续时间高达1年或以上,组织学分型鳞癌的ORR为33%(6/18),非鳞癌为13%(7/56)。在总体研究人群中,14%患者发生3~4级不良反应,3例患者死于肺炎。基于nivolumab在NSCLC中的临床疗效和良好的耐受性,Gettinger等开展了扩展性临床Ⅰ期试验,旨在探讨nivolumab的最佳给药剂量,分为nivolumab 1、3、10 mg/kg剂量组,每2周给药1次,8周为1个周期,给药时间为96周,结果显示所有剂量组的ORR均为17%,中位反应持续时间17个月,中位总生存期(mOS)为9.9个月,鳞癌和非鳞癌患者的ORR和总生存期(OS)无明显差异。进一步的研究显示,1、3、10 mg/kg剂量组的ORR分别为3%、24.3%和20.3%,OS分别为9.2、14.2和9.2个月,该研究显示了nivolumab的总体耐受性良好,14%患者出现3~4级不良反应,3例(2%)患者死于药物相关性肺炎,基于该研究的疗效和安全性数据,nivolumab 3 mg/kg q2w成为未来研究的标准给药剂量,为后续nivolumab用于晚期NSCLC患者临床研究奠定了基础。
一项单臂CheckMate 063临床Ⅱ期试验,评估了nivolumab治疗肺鳞癌的疗效和安全性,共纳入117例晚期复发难治性肺鳞癌患者,研究的主要终点ORR为14.5%(17/117),26%(30/117)患者疾病稳定,中位进展时间为3.3个月,17%患者出现3~4级不良反应,包括乏力(4%)、肺炎(3%)和腹泻(3%),该研究提示nivolumab对复发难治性肺鳞癌患者具有一定疗效,并且不良反应可耐受。基于此,Brahmer等针对一线治疗失败的晚期肺鳞癌患者开展了一项随机对照临床Ⅲ期试验(CheckMate 017),共纳入272例一线化疗期间或之后疾病进展的晚期肺鳞癌患者,对比nivolumab与多西他赛的疗效和安全性。nivolumab和多西他赛的ORR分别为20%和9%(P=0.008),mOS分别为9.2个月和6.0个月(HR=0.59,95%CI:0.44~0.79),中位无进展生存期(median progression free disease,mPFS)分别为3.5个月和2.8个月(HR=0.62,95%CI:0.47~0.81),基于上述研究nivolumab的良好疗效和可耐受的不良反应,美国FDA批准nivolumab用于既往治疗后疾病进展的局部晚期或转移性肺鳞癌患者。CheckMate 057对比了在既往一线治疗失败的非鳞NSCLC患者中nivolumab和多西他赛的疗效,两组mOS分别为12.2个月和9.4个月(HR=0.73,95%CI 0.59~0.89),mPFS分别为2.3个月和4.2个月,在无进展生存期(PFS)方面nivolumab并不优于多西他赛,但该研究的ORR和1年OS方面,nivolumab组均优于多西他赛组(19%vs.8%,19%vs.12%,P<0.05),根据肿瘤pd-l1的表达水平(≥1%、≥5%和≥10%)分为不同亚组,在所有亚组中nivolumab的疗效均优于多西他赛,nivolumab组和多西他赛组严重的与治疗相关的不良反应发生率分别为10%和54%。基于此,fda批准nivolumab用于既往治疗失败的非鳞晚期nsclc患者。nivolumab组和多西他赛组的orr分别为17%和4%,多西他赛组中位缓解持续时间为5.3个月,而nivolumab组尚未达到;nivolumab组主要观察终点os与多西他赛组相比差异具有统计学意义,呈显著获益优势(hr=0.68,97.7%ci:0.52~0.90;p=0.000>0.05),根据肿瘤pd-l1的表达水平(≥1%、≥5%和≥10%)分为不同亚组,在所有亚组中nivolumab的疗效均优于多西他赛,nivolumab组和多西他赛组严重的与治疗相关的不良反应发生率分别为10%和54%。基于此,fda批准nivolumab用于既往治疗失败的非鳞晚期nsclc患者。nivolumab组和多西他赛组的orr分别为17%和4%,多西他赛组中位缓解持续时间为5.3个月,而nivolumab组尚未达到;nivolumab组主要观察终点os与多西他赛组相比差异具有统计学意义,呈显著获益优势(hr=0.68,97.7%ci:0.52~0.90;p=0.000>
nivolumab组3~4级治疗相关不良反应的发生率低于多西他赛组。该研究的阳性结果与上述国际大型临床研究CheckMate 057和CheckMate 017结果相一致。提示CheckMate系列研究均对PD-L1表达水平的疗效预测价值进行了亚组分析,分析结果表明在鳞型晚期NSCLC患者中应用nivolumab时,可以不受限于PD-L1的表达。
CheckMate 012探索了nivolumab单药一线治疗NSCLC的安全性和疗效,71%患者出现了治疗相关的不良反应,常见的不良反应包括疲劳(29%)、皮疹(19%)、恶心(14%)、腹泻(12%)、瘙痒(12%)和关节痛(10%),10例患者(19%)出现了3~4级治疗相关的不良反应,ORR为23%(12/52),包括4例患者持续完全缓解,mPFS为3.6个月,mOS为19.4个月,18个月和1年生存率分别为57%和74%,该研究表明nivolumab单药一线治疗晚期NSCLC具有可耐受的安全性和较长的持续缓解时间。CheckMate 026试验旨在比较nivolumab和化疗作为一线治疗的疗效,对于化疗期间疾病进展的患者可入组nivolumab组,对于423例PD-L1表达≥5%的患者,首要观察终点PFS nivolumab组略短于化疗组(4.2个月vs.5.9个月),两组OS相近分别为14.4个月和13.2个月,不良反应发生率为71%vs.92%,严重不良反应发生率为18%vs.51%,与化疗相比,nivolumab具有良好的安全性,nivolumab未能取代铂类为基础的联合化疗在晚期NSCLC一线治疗中的地位。
Hellmann等报道了nivolumab联合ipilumumab一线治疗晚期NSCLC的研究结果,在4个不同剂量组中,ORR范围为13%~49%,3~4级不良反应发生率为29%~37%,调节ipilimumab给药的次数,使该联合治疗的不良反应发生率得以改善。在疗效方面,无论PD-1阳性组还是阴性组根据综合数据分析,推荐每2周使用nivolumab 3 mg/kg+每6周使用ipilumumab进行进一步研究,该研究结果为随机对照临床Ⅲ期试验开展奠定了基础(CheckMate 227)。
1.2pembrolizumab
pembrolizumab是靶向PD-1的高亲和力人源化IgG4型单克隆抗体。KEYNOTE-001评估了pembrolizumab的疗效和安全性,共入组495例晚期NSCLC患者,ORR为19.4%,中位反应持续时间为12.5个月,mPFS为3.7个月,mOS为12.0个月。常见的不良反应为疲劳(19.4%)、瘙痒(10.7%)、食欲下降(10.5%),甲状腺功能减退症(6.9%),肺炎(3.6%)和输注相关反应(3%)等。免疫介导的不良反应较为少见。将PD-L1表达阳性的截断值设为50%,PD-L1阳性组ORR高达45.2%,mPFS为6.3个月。在阴性组PFS仅为3.7个月,揭示了PD-L1高表达与药物反应性之间的相关性,同时证实了pembrolizumab在PD-L1表达比例≥50%、在既往治疗的疾病进展的晚期NSCLC患者中具有良好的抗肿瘤活性,且不良反应可耐受。随后,一项多中心的随机临床Ⅱ/Ⅲ期研究(KEYNOTE-010),入组了993例既往治疗失败和PD-L1表达比例≥1%的晚期NSCLC患者,对比了pembrolizumab与多西他赛疗效。将患者随机以1:1:1分为3组,分别给予pembrolizumab 2 mg/kg、10 mg/kg和多西他赛75 mg/m2,ORR分别为18%、18%和9%,OS分别为10.4、12.7和8.5个月。无论pembrolizumab低剂量组(HR=0.71,95%CI:0.58~0.88)还是高剂量组(HR=0.61,95%CI:0.49~0.75),与多西他赛相比OS均显著延长。然而,3组患者的mPFS差异无统计学意义。该试验根据PD-L1截断值为50%进行亚组分析,在肿瘤PD-L1表达比例≥50%的患者中,与多西他赛相比,pembrolizumab明显延长于PFS。pembrolizumab治疗相关的3~5级不良反应与多西他赛相比较略少(2 mg/kg为13%,10 mg/kg为16%,多西他赛为35%)。根据2016年美国临床肿瘤学会(ASCO)的最新分析结果,所有观察终点(OS、PFS和ORR)均伴随PD-L1表达比例的增加而增加,PD-L1表达比例≥75%的患者ORR最高,OS、PFS最长。基于此,FDA批准pembrolizumab用于治疗PD-L1≥1%、既往化疗失败的晚期NSCLC患者。在NSCLC中,关于检查点抑制剂联合化疗的研究相对较为少见,Langer等开展的一项pembrolizumab联合化疗(卡铂+培美曲塞)和(卡铂+培美曲塞)治疗非鳞NSCLC的研究(KEYNOTE021G)结果显示,pembrolizumab化疗组ORR为57%,单纯化疗组为30%(P=0.001 6),pembrolizumab化疗组的PFS、OS均较化疗组延长。pembrolizumab化疗组的不良反应更为常见,包括恶心、呕吐、腹泻、疲劳、皮疹、肝酶升高和某些自身免疫性疾病的发生率,PD-L1表达水平与pembrolizumab联合化疗获益之间无相关性。基于此,FDA批准pembrolizumab联合化疗治疗非鳞NSCLC患者,但亟需大样本量的验证性试验为上述研究提供更多信息。一项pembrolizumab与化疗的头对头随机对照研究(KEYNOTE-024),纳入标准为PD-L1表达比例≥50%,局部晚期或转移性NSCLC,并且需排除EGFR突变和ALK重排,共纳入305例患者,随机分为pembrolizumab组和化疗组,PFS为10.3个月vs.6.0个月,mOS为30个月vs.16.5个月,ORR为44.8%vs.27.8%,严重不良反应发生率为73.4%vs.90.0%。基于此,FDA批准pembrolizumab用于PD-L1表达比例≥50%,局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗。
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PD-L1检查点抑制剂
2.1atezolizumab
atezolizumab是抗PD-L1完全人源化的IgG1单克隆抗体。临床Ⅰ期试验评估了atezolizumab在晚期实体瘤中的疗效和安全性,在该研究中,患者耐受性良好,仅12.6%患者出现3~4级不良反应,其中最常见的为乏力。在所有肿瘤类型中均观察到临床疗效,ORR为21%(n=175),NSCLC的ORR(n=53)为23%。对于NSCLC,免疫组织化学法检测表达PD-L1的肿瘤中可见较高的ORR。随后,一项临床Ⅱ期试验POPLAR比较了atezolizumab与多西他赛在既往治疗失败的NSCLC中的安全性和疗效,尽管两组ORR均为15%,未能改善,但atezolizumab组OS优于多西他赛组(12.6个月vs.9.7个月,HR=0.73,P=0.04),atezolizumab组较多西他赛组中位缓解持续时间显著延长(18.6个月vs.7.2个月),atezolizumab组的ORR与PD-L1表达呈正相关(PD-L1阴性时为8%,PD-L1表达比例≥50%时为38%),PD-L1阳性患者OS更长,与atezolizumab组治疗相关的3~4级不良反应发生率为11%,而多西他赛组为39%。该研究显示,在既往治疗失败的NSCLC患者中,与多西他赛相比,atezolizumab组显著改善了患者OS,并且不良反应可耐受。BIRCH试验结果显示,atezolizumab在PD-L1选择的晚期NSCLC患者中取得了较好的疗效,ORR为27%,OS尚未达到。OAK是一项比较atezolizumab和多西他赛在既往治疗失败晚期NSCLC患者中疗效的多中心临床Ⅲ期试验,该研究结果显示,atezolizumab与多西他赛化疗相比在OS方面显著延长4.2个月(13.8个月vs.9.6个月,HR=0.74,95%CI:0.63~0.87,P=0.000 4)。并且按照组织学分类及PD-L1表达情况分层分析后发现,atezolizumab的OS均优于多西他赛组,并且PD-L1阴性患者的OS也能获益,atezolizumab是首个被报道在PD-L1阴性患者中OS改善的免疫药物,差异具有统计学意义。可能与该试验中使用的PD-L1抗体SP142敏感性相对较差有关。基于POPLAR和OAK研究的结果,2016年10月FDA批准atezolizumab用于晚期NSCLC的二线治疗。
2.2durvalumab
durvalumab是一种具有选择性、高亲和力的人源化IgG1型抗PD-L1单克隆抗体。一项临床Ⅰ、Ⅱ期试验评估了durvalumab在晚期NSCLC和其他实体瘤中的疗效,晚期NSCLC的ORR为14%,PD-L1表达阳性的截断值为25%,阳性组ORR为27%,而阴性组仅为5%。一项开放标签的临床Ⅰb期研究评价了durvalumab联合tremelimumab一线治疗局部晚期或转移NSCLC的安全性,治疗相关不良反应发生率为36%,由于药物不良反应出现停药发生率为26%,抗肿瘤活性与PD-L1的表达状态无关,PD-L1阳性和阴性患者均具有一定的有效率。不可切除局部晚期NSCLC同步放化疗后mPFS为8个月,5年OS低于15%,鉴于较低的PFS和5年OS,有研究者开展了一项针对该研究人群的随机、双盲、PACIFIC临床Ⅲ期试验,旨在评估durvalumab和安慰剂在局部晚期NSCLC中的巩固治疗效果,巩固给药时间为12个月,durvalumab组和安慰剂组的ORR分别为28.4%和16%,差异具有统计学意义;mPFS分别为16.8个月和5.6个月(HR=0.52,P<><>
2.3avelumab
avelumab是一种抗PD-L1完全人源化IgG1型单克隆抗体,一项多臂临床Ⅰ期试验JAVELIN评估了avelumab在转移性实体瘤中的临床疗效。在既往治疗失败的晚期NSCLC亚组中,ORR为12%,SD为38%,mPFS为11.6周,其中,ORR在PD-L1阳性亚组(PD-L1表达≥1%)和阴性亚组中相近(14.4%vs.10.0%),在avelumab作为一线治疗的晚期NSCLC亚组中,ORR为18.7%,SD为45.3%,其中,PD-L1阳性亚组高于阴性亚组(20.0%vs.0)。基于此,正在开展的临床Ⅲ期试验评估了avelumab与多西他赛在复发NSCLC中的疗效和安全性(JAVELIN LUNG 200)。
综上所述,无论在鳞状还是非鳞状NSCLC患者中,PD-1/PD-L1抑制剂作为二、三线甚至一线治疗均取得一定疗效,对优势人群的选择,部分临床试验将PD-L1表达作为疗效预测生物标志物,PD-L1表达的检测主要依赖免疫组织化学法,但检测方法、试剂和阳性临界值的判定等均缺乏统一的标准。多项研究发现,无论PD-L1阳性或阴性,均有可能从PD-1/PD-L1抑制剂治疗中获益,其预测价值存在争议,亟需大样本更深入的研究来筛选更为合适的预测性生物标志物。
来源:中国肿瘤临床2018年第45卷第13期
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