作者：阎卫亮 王华庆
单位：天津医科大学第二医院胸外科；天津市人民医院
到目前为止，肺癌是导致全球癌症死亡的主要原因，非小细胞肺癌（NSCLC）占原发性肺癌的85%以上，肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，并且近年来发病率逐年上升，大多数患者在初诊时已处于中晚期，失去手术和根治性放疗的机会。尽管近年来针对表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）和ROS1易位/重排基因突变的靶向治疗取得显著疗效，然而这些突变仅占NSCLC的10%～20%，因此以铂类为基础的化疗仍是晚期NSCLC患者的主要治疗手段，疾病缓解率仅为15%～30%，平均生存期为12.9个月，5年生存率低于15%。由于免疫治疗在临床前和临床研究中取得良好疗效，程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）成为NSCLC免疫治疗的新方法。
抗肿瘤免疫应答是机体抗肿瘤的重要防线，肿瘤免疫逃逸是肿瘤赖以生存的重要特征，T细胞活化是一种严格调控的过程，既需要抗原递呈细胞（APC）表面的主要组织相容性复合体（MHC）-抗原肽复合物提供的第一信号，又需要其表面协同刺激分子（B7）提供的第二信号，协同刺激分子不但可以提供增强免疫的共刺激信号，还可以提供抑制免疫的共抑制信号，上述免疫抑制信号在自身免疫耐受、移植免疫耐受和肿瘤免疫逃逸等过程中发挥重要作用，免疫抑制信号即为免疫检查点。PD-1是Ⅰ型跨膜蛋白，属于CD28家族，主要表达在活化T细胞上的抑制性受体，PD-1的功能性配体有PD-L1（B7-H1）和PD-L2（B7-DC），均是B7家族成员，但不同于经典B7家族成员，仅限于在APC上表达。近年来研究发现，PD-L1表达于多种恶性肿瘤细胞，如NSCLC，与T细胞表面的抑制性受体PD-1结合后，可显著抑制杀伤性T细胞的功能，并诱导调节性T细胞（Treg）的产生和调节细胞因子的分泌和表达，导致肿瘤免疫逃逸。本文对近年来PD-1/PD-L1抑制剂治疗NSCLC的临床研究进展进行综述。
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PD-1检查点抑制剂
1.1 nivolumab（BMS-936558）
nivolumab是一种抗PD-1完全人源化的IgG4型单克隆抗体，并且是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首个抗PD-1靶向药物用于既往治疗失败的晚期NSCLC治疗。一项nivolumab剂量爬坡大型临床Ⅰ期试验，共入组296例不同类型恶性肿瘤患者，包括76例具有可评估病变既往治疗失败的晚期NSCLC患者，分别给予剂量不等的nivolumab（0.1～10.0 mg/kg，1次/2周），行12个周期直至疾病进展或完全缓解，NSCLC患者的客观缓解率（ORR）所有剂量为18%（14/76），65%患者的治疗反应持续时间高达1年或以上，组织学分型鳞癌的ORR为33%（6/18），非鳞癌为13%（7/56）。在总体研究人群中，14%患者发生3～4级不良反应，3例患者死于肺炎。基于nivolumab在NSCLC中的临床疗效和良好的耐受性，Gettinger等开展了扩展性临床Ⅰ期试验，旨在探讨nivolumab的最佳给药剂量，分为nivolumab 1、3、10 mg/kg剂量组，每2周给药1次，8周为1个周期，给药时间为96周，结果显示所有剂量组的ORR均为17%，中位反应持续时间17个月，中位总生存期（mOS）为9.9个月，鳞癌和非鳞癌患者的ORR和总生存期（OS）无明显差异。进一步的研究显示，1、3、10 mg/kg剂量组的ORR分别为3%、24.3%和20.3%，OS分别为9.2、14.2和9.2个月，该研究显示了nivolumab的总体耐受性良好，14%患者出现3～4级不良反应，3例（2%）患者死于药物相关性肺炎，基于该研究的疗效和安全性数据，nivolumab 3 mg/kg q2w成为未来研究的标准给药剂量，为后续nivolumab用于晚期NSCLC患者临床研究奠定了基础。
一项单臂CheckMate 063临床Ⅱ期试验，评估了nivolumab治疗肺鳞癌的疗效和安全性，共纳入117例晚期复发难治性肺鳞癌患者，研究的主要终点ORR为14.5%（17/117），26%（30/117）患者疾病稳定，中位进展时间为3.3个月，17％患者出现3～4级不良反应，包括乏力（4%）、肺炎（3%）和腹泻（3%），该研究提示nivolumab对复发难治性肺鳞癌患者具有一定疗效，并且不良反应可耐受。基于此，Brahmer等针对一线治疗失败的晚期肺鳞癌患者开展了一项随机对照临床Ⅲ期试验（CheckMate 017），共纳入272例一线化疗期间或之后疾病进展的晚期肺鳞癌患者，对比nivolumab与多西他赛的疗效和安全性。nivolumab和多西他赛的ORR分别为20%和9%（P=0.008），mOS分别为9.2个月和6.0个月（HR=0.59，95%CI：0.44～0.79），中位无进展生存期（median progression free disease，mPFS）分别为3.5个月和2.8个月（HR=0.62，95%CI：0.47～0.81），基于上述研究nivolumab的良好疗效和可耐受的不良反应，美国FDA批准nivolumab用于既往治疗后疾病进展的局部晚期或转移性肺鳞癌患者。CheckMate 057对比了在既往一线治疗失败的非鳞NSCLC患者中nivolumab和多西他赛的疗效，两组mOS分别为12.2个月和9.4个月（HR=0.73，95%CI 0.59～0.89），mPFS分别为2.3个月和4.2个月，在无进展生存期（PFS）方面nivolumab并不优于多西他赛，但该研究的ORR和1年OS方面，nivolumab组均优于多西他赛组（19%vs.8%，19%vs.12%，P<0.05），根据肿瘤pd-l1的表达水平（≥1%、≥5%和≥10%）分为不同亚组，在所有亚组中nivolumab的疗效均优于多西他赛，nivolumab组和多西他赛组严重的与治疗相关的不良反应发生率分别为10%和54%。基于此，fda批准nivolumab用于既往治疗失败的非鳞晚期nsclc患者。nivolumab组和多西他赛组的orr分别为17%和4%，多西他赛组中位缓解持续时间为5.3个月，而nivolumab组尚未达到；nivolumab组主要观察终点os与多西他赛组相比差异具有统计学意义，呈显著获益优势（hr=0.68，97.7%ci：0.52～0.90；p=0.000>
nivolumab组3～4级治疗相关不良反应的发生率低于多西他赛组。该研究的阳性结果与上述国际大型临床研究CheckMate 057和CheckMate 017结果相一致。提示CheckMate系列研究均对PD-L1表达水平的疗效预测价值进行了亚组分析，分析结果表明在鳞型晚期NSCLC患者中应用nivolumab时，可以不受限于PD-L1的表达。
CheckMate 012探索了nivolumab单药一线治疗NSCLC的安全性和疗效，71%患者出现了治疗相关的不良反应，常见的不良反应包括疲劳（29%）、皮疹（19%）、恶心（14%）、腹泻（12%）、瘙痒（12%）和关节痛（10%），10例患者（19%）出现了3～4级治疗相关的不良反应，ORR为23%（12/52），包括4例患者持续完全缓解，mPFS为3.6个月，mOS为19.4个月，18个月和1年生存率分别为57%和74%，该研究表明nivolumab单药一线治疗晚期NSCLC具有可耐受的安全性和较长的持续缓解时间。CheckMate 026试验旨在比较nivolumab和化疗作为一线治疗的疗效，对于化疗期间疾病进展的患者可入组nivolumab组，对于423例PD-L1表达≥5%的患者，首要观察终点PFS nivolumab组略短于化疗组（4.2个月vs.5.9个月），两组OS相近分别为14.4个月和13.2个月，不良反应发生率为71%vs.92%，严重不良反应发生率为18%vs.51%，与化疗相比，nivolumab具有良好的安全性，nivolumab未能取代铂类为基础的联合化疗在晚期NSCLC一线治疗中的地位。
Hellmann等报道了nivolumab联合ipilumumab一线治疗晚期NSCLC的研究结果，在4个不同剂量组中，ORR范围为13%～49%，3～4级不良反应发生率为29%～37%，调节ipilimumab给药的次数，使该联合治疗的不良反应发生率得以改善。在疗效方面，无论PD-1阳性组还是阴性组根据综合数据分析，推荐每2周使用nivolumab 3 mg/kg+每6周使用ipilumumab进行进一步研究，该研究结果为随机对照临床Ⅲ期试验开展奠定了基础（CheckMate 227）。
1.2pembrolizumab
pembrolizumab是靶向PD-1的高亲和力人源化IgG4型单克隆抗体。KEYNOTE-001评估了pembrolizumab的疗效和安全性，共入组495例晚期NSCLC患者，ORR为19.4%，中位反应持续时间为12.5个月，mPFS为3.7个月，mOS为12.0个月。常见的不良反应为疲劳（19.4%）、瘙痒（10.7%）、食欲下降（10.5%），甲状腺功能减退症（6.9%），肺炎（3.6%）和输注相关反应（3%）等。免疫介导的不良反应较为少见。将PD-L1表达阳性的截断值设为50%，PD-L1阳性组ORR高达45.2%，mPFS为6.3个月。在阴性组PFS仅为3.7个月，揭示了PD-L1高表达与药物反应性之间的相关性，同时证实了pembrolizumab在PD-L1表达比例≥50%、在既往治疗的疾病进展的晚期NSCLC患者中具有良好的抗肿瘤活性，且不良反应可耐受。随后，一项多中心的随机临床Ⅱ/Ⅲ期研究（KEYNOTE-010），入组了993例既往治疗失败和PD-L1表达比例≥1%的晚期NSCLC患者，对比了pembrolizumab与多西他赛疗效。将患者随机以1:1:1分为3组，分别给予pembrolizumab 2 mg/kg、10 mg/kg和多西他赛75 mg/m2，ORR分别为18%、18%和9%，OS分别为10.4、12.7和8.5个月。无论pembrolizumab低剂量组（HR=0.71，95%CI：0.58～0.88）还是高剂量组（HR=0.61，95%CI：0.49～0.75），与多西他赛相比OS均显著延长。然而，3组患者的mPFS差异无统计学意义。该试验根据PD-L1截断值为50%进行亚组分析，在肿瘤PD-L1表达比例≥50%的患者中，与多西他赛相比，pembrolizumab明显延长于PFS。pembrolizumab治疗相关的3～5级不良反应与多西他赛相比较略少（2 mg/kg为13%，10 mg/kg为16%，多西他赛为35%）。根据2016年美国临床肿瘤学会（ASCO）的最新分析结果，所有观察终点（OS、PFS和ORR）均伴随PD-L1表达比例的增加而增加，PD-L1表达比例≥75%的患者ORR最高，OS、PFS最长。基于此，FDA批准pembrolizumab用于治疗PD-L1≥1%、既往化疗失败的晚期NSCLC患者。在NSCLC中，关于检查点抑制剂联合化疗的研究相对较为少见，Langer等开展的一项pembrolizumab联合化疗（卡铂+培美曲塞）和（卡铂+培美曲塞）治疗非鳞NSCLC的研究（KEYNOTE021G）结果显示，pembrolizumab化疗组ORR为57%，单纯化疗组为30%（P=0.001 6），pembrolizumab化疗组的PFS、OS均较化疗组延长。pembrolizumab化疗组的不良反应更为常见，包括恶心、呕吐、腹泻、疲劳、皮疹、肝酶升高和某些自身免疫性疾病的发生率，PD-L1表达水平与pembrolizumab联合化疗获益之间无相关性。基于此，FDA批准pembrolizumab联合化疗治疗非鳞NSCLC患者，但亟需大样本量的验证性试验为上述研究提供更多信息。一项pembrolizumab与化疗的头对头随机对照研究（KEYNOTE-024），纳入标准为PD-L1表达比例≥50%，局部晚期或转移性NSCLC，并且需排除EGFR突变和ALK重排，共纳入305例患者，随机分为pembrolizumab组和化疗组，PFS为10.3个月vs.6.0个月，mOS为30个月vs.16.5个月，ORR为44.8%vs.27.8%，严重不良反应发生率为73.4%vs.90.0%。基于此，FDA批准pembrolizumab用于PD-L1表达比例≥50%，局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗。
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PD-L1检查点抑制剂
2.1atezolizumab
atezolizumab是抗PD-L1完全人源化的IgG1单克隆抗体。临床Ⅰ期试验评估了atezolizumab在晚期实体瘤中的疗效和安全性，在该研究中，患者耐受性良好，仅12.6%患者出现3～4级不良反应，其中最常见的为乏力。在所有肿瘤类型中均观察到临床疗效，ORR为21%（n=175），NSCLC的ORR（n=53）为23%。对于NSCLC，免疫组织化学法检测表达PD-L1的肿瘤中可见较高的ORR。随后，一项临床Ⅱ期试验POPLAR比较了atezolizumab与多西他赛在既往治疗失败的NSCLC中的安全性和疗效，尽管两组ORR均为15%，未能改善，但atezolizumab组OS优于多西他赛组（12.6个月vs.9.7个月，HR=0.73，P=0.04），atezolizumab组较多西他赛组中位缓解持续时间显著延长（18.6个月vs.7.2个月），atezolizumab组的ORR与PD-L1表达呈正相关（PD-L1阴性时为8%，PD-L1表达比例≥50%时为38%），PD-L1阳性患者OS更长，与atezolizumab组治疗相关的3～4级不良反应发生率为11%，而多西他赛组为39%。该研究显示，在既往治疗失败的NSCLC患者中，与多西他赛相比，atezolizumab组显著改善了患者OS，并且不良反应可耐受。BIRCH试验结果显示，atezolizumab在PD-L1选择的晚期NSCLC患者中取得了较好的疗效，ORR为27%，OS尚未达到。OAK是一项比较atezolizumab和多西他赛在既往治疗失败晚期NSCLC患者中疗效的多中心临床Ⅲ期试验，该研究结果显示，atezolizumab与多西他赛化疗相比在OS方面显著延长4.2个月（13.8个月vs.9.6个月，HR=0.74，95％CI：0.63～0.87，P=0.000 4）。并且按照组织学分类及PD-L1表达情况分层分析后发现，atezolizumab的OS均优于多西他赛组，并且PD-L1阴性患者的OS也能获益，atezolizumab是首个被报道在PD-L1阴性患者中OS改善的免疫药物，差异具有统计学意义。可能与该试验中使用的PD-L1抗体SP142敏感性相对较差有关。基于POPLAR和OAK研究的结果，2016年10月FDA批准atezolizumab用于晚期NSCLC的二线治疗。
2.2durvalumab
durvalumab是一种具有选择性、高亲和力的人源化IgG1型抗PD-L1单克隆抗体。一项临床Ⅰ、Ⅱ期试验评估了durvalumab在晚期NSCLC和其他实体瘤中的疗效，晚期NSCLC的ORR为14%，PD-L1表达阳性的截断值为25%，阳性组ORR为27%，而阴性组仅为5%。一项开放标签的临床Ⅰb期研究评价了durvalumab联合tremelimumab一线治疗局部晚期或转移NSCLC的安全性，治疗相关不良反应发生率为36%，由于药物不良反应出现停药发生率为26%，抗肿瘤活性与PD-L1的表达状态无关，PD-L1阳性和阴性患者均具有一定的有效率。不可切除局部晚期NSCLC同步放化疗后mPFS为8个月，5年OS低于15%，鉴于较低的PFS和5年OS，有研究者开展了一项针对该研究人群的随机、双盲、PACIFIC临床Ⅲ期试验，旨在评估durvalumab和安慰剂在局部晚期NSCLC中的巩固治疗效果，巩固给药时间为12个月，durvalumab组和安慰剂组的ORR分别为28.4%和16%，差异具有统计学意义；mPFS分别为16.8个月和5.6个月（HR=0.52，P<><>
2.3avelumab
avelumab是一种抗PD-L1完全人源化IgG1型单克隆抗体，一项多臂临床Ⅰ期试验JAVELIN评估了avelumab在转移性实体瘤中的临床疗效。在既往治疗失败的晚期NSCLC亚组中，ORR为12%，SD为38%，mPFS为11.6周，其中，ORR在PD-L1阳性亚组（PD-L1表达≥1%）和阴性亚组中相近（14.4%vs.10.0%），在avelumab作为一线治疗的晚期NSCLC亚组中，ORR为18.7%，SD为45.3%，其中，PD-L1阳性亚组高于阴性亚组（20.0%vs.0）。基于此，正在开展的临床Ⅲ期试验评估了avelumab与多西他赛在复发NSCLC中的疗效和安全性（JAVELIN LUNG 200）。
综上所述，无论在鳞状还是非鳞状NSCLC患者中，PD-1/PD-L1抑制剂作为二、三线甚至一线治疗均取得一定疗效，对优势人群的选择，部分临床试验将PD-L1表达作为疗效预测生物标志物，PD-L1表达的检测主要依赖免疫组织化学法，但检测方法、试剂和阳性临界值的判定等均缺乏统一的标准。多项研究发现，无论PD-L1阳性或阴性，均有可能从PD-1/PD-L1抑制剂治疗中获益，其预测价值存在争议，亟需大样本更深入的研究来筛选更为合适的预测性生物标志物。
来源：中国肿瘤临床2018年第45卷第13期
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