案例分享 | 基因检测助力遗传病诊断——遗传性肿瘤

据统计，有40%的人会在一生当中的某个时候得上癌症。这个数字意味着不管你是谁，你住在哪里，你有多高的名声地位，你这辈子一定会和癌症产生交集——也许是你的亲人、你的朋友，或者也许就是你自己。

全世界每年新发现的癌症患者超过1000万人，死于癌症的人也有接近900万。每分钟，中国有8个人被诊断为癌症，有5个人因为癌症而离去。

人们对肿瘤并不陌生，但你知道一些肿瘤的遗传性吗？它们的潜在危险性同样不可小觑。流行病学、统计学、病因学的研究，均已证明肿瘤与宿主的遗传因素有密切的联系。

遗传性肿瘤综合征

遗传性肿瘤综合征（hereditary cancer syndromes）是指由于种系基因突变导致个体具有癌症易感倾向的一类疾病。临床表现特点为肿瘤发生年龄早，双侧或多病灶原发肿瘤，伴各种先天形态学异常或智力低下，并有显著的二次肿瘤发生风险和家族癌症易感倾向。研究显示，在所有儿童肿瘤中，遗传性肿瘤综合征所占比例约为5%-10%，其中以视网膜母细胞瘤最为常见。

种系基因异常与遗传性肿瘤综合征的发生： 

目前认为有3类基因可导致遗传性肿瘤综合征：原癌基因、抑癌基因及稳定基因。

原癌基因对细胞生长增殖具有正调控作用，1个等位基因突变就会激活原癌基因，导致细胞增殖过度而引发肿瘤；

抑癌基因对细胞生长增殖具有负调控作用，必须2个等位基因同时失活才会引发肿瘤；

稳定基因包括参与DNA修复的基因以及控制有丝分裂重组或染色体分离的基因，其并不直接涉及细胞增殖的调控，但若发生异常会导致DNA修复缺陷，肿瘤发生的概率增加。

在三种类型基因中，稳定基因和抑癌基因突变导致的遗传性肿瘤综合征最为常见。

主要遗传性肿瘤综合征：

包括神经纤维瘤病Ⅰ型、神经纤维瘤病Ⅱ型、范科尼贫血、着色性干皮病、Turcot综合征、毛细血管扩张共济失调症、Nijemegen breakage综合征、Bloom综合征、Rothmund-Thomson综合征、Werner综合征、遗传型视网膜母细胞瘤、Rhabdoid tumor综合征、结节性硬化症、髓母细胞瘤、Gorlin 综合征、多发性外生骨疣、家族性腺瘤性息肉病、Peutz-Jeghers综合征、幼年性息肉病、Li-Fraumeni 综合征、Von Hipple-Lindau综合征、Wilms’ tumor 、WAGR综合征、Beckwith-Wiedemann综合征、Simpson Golabi Behmel综合征、多内分泌性腺瘤形成Ⅰ型、多内分泌性腺瘤形成Ⅱ型、遗传型神经母细胞等。

案例分享——神经纤维瘤I型

临床信息：拟诊神经纤维瘤

检测内容：全外显子组测序

检测结果：检出 1个匹配受检者临床表型的致病性的基因变异：

NF1基因IVS10-1G>C杂合变异

变异基因解读：

注：“.”：未提示；“D”：可能有害；人群频率：gnomAD_exome_EAS

1. NF1基因关联疾病表型简介 

NF1基因编码神经纤维瘤蛋白1(Neurofibromin 1)，是Ras信号转导通路的负调控因子。匹配受检者临床表现和家族史，OMIM收录该基因关联疾病表型为：

注：“AD”：常染色体显性遗传。

信息参见：

https://www.omim.org/entry/162200

 

2. 变异位点解析

本样本中检出NF1基因IVS10-1G>C杂合变异（一代测序验证见附录）。该变异已被Clinvar数据库收录，注释为可能致病性的变异。根据ACMG遗传变异分类标准与指南，判定该变异为致病性的变异。

信息参见：

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/547580/

3. 遗传咨询建议

受检者样本中检出NF1基因IVS10-1G>C杂合变异，关联多发性神经纤维瘤1型，常染色体显性遗传。本受检者将来婚育，其下一代有50%概率遗传到该变异，建议进行遗传咨询。

建议受检者父母进行该位点一代测序检测，明确变异来源。

4. 变异位点一代测序： 

受检者：

该位点为杂合变异（NM_000267.3:c.1063-1G>C（IVS10-1G>C）），与二代测序结果一致。

 

科普小贴士

疾病中文名：神经纤维瘤

疾病英文名：Neurofibromatosis

发病率：1型平均发病率为1/3000-4000；2型平均发病率为1/3.3万

遗传方式：常染色体显性遗传

 

疾病概述：

神经纤维瘤（NF）分为两型，神经纤维瘤病1型（NF1）是最常见的影响神经功能的单基因病之一，其致病基因是NF1（neurofibromin gene），NF1基因编码神经纤维蛋白，负责调控Ras蛋白转导信号。NF1的主要临床特征为咖啡-牛奶斑，眼部Lisch小结和皮肤纤维瘤。

神经纤维瘤病2型（NF2）是由于编码神经纤维瘤蛋白2（也称为merlin）的基因缺陷导致神经嵴细胞发育异常而引起身体多个部位肿瘤生长，从而引发相应症状，常见的临床表现为双侧听神经瘤、多发性脑膜瘤、脊髓背根神经鞘瘤。

表型：

基因型：

致病基因为NF1和NF2基因。

GeneReviews收录该症分子遗传学检测信息如下：

治疗：

NFl患者临床表现干差万别，根据肿瘤和病变的位置和数目，可以选择相应的手术和非手术治疗。如肿瘤过大，妨碍身体活动或面部肿瘤影响容貌，或有压迫症状时，可行手术切除。若肿瘤生长迅速并有剧痛时，应及时切除，以防恶变。

NF2的首选治疗方法是手术，立体定位放疗如伽玛刀也是候选治疗方法。针对儿童患者的放疗需要慎重，以免引起肿瘤恶变、诱发产生其他肿瘤等后果。治疗还应包括针对平衡失调和耳聋的治疗。

基因送检策略：首选二代测序

参考信息：

1.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1109/

2.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1201/

3.Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology.

4.Kalia SS, Adelman K, Bale SJ, et al. Recommendations for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing, 2016 update (ACMG SF v2.0): a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics[J].Genet Med. 2017 Feb;19(2):249-255.

5.王秋菊, 沈亦平, 邬玲仟,等. 遗传变异分类标准与指南[J]. 中国科学:生命科学, 2017(6).