文章题目：Enhancing T cell therapy throughTCR-signaling-responsive anoparticle drug delivery
研究人员：MIT生物工程和材料科学与工程Darrell Irvine教授团队
发表时间：2018. 07
期刊名称：Nature Biotechnology
影响因子：35.7研究亮点
过继细胞免疫疗法（ACT）在肿瘤临床治疗上表现优异。然而，尤其是在实体肿瘤治疗中，如何安全且有效地增强T细胞的功能，仍然是科学家们研究的热点。在这里，MIT Darrell Irvine教授团队通过使用蛋白质纳米凝胶（NGs）技术在T细胞上安装含有大量细胞因子的“背包”。当T细胞受体激活时，该NG会选择性地释放这些细胞因子。该研究团队设计的这种与细胞表面结合的NG其作用原理如下：当T细胞识别相应抗原后，其细胞表面膜电位改变，NG打开，故细胞因子会在特定的肿瘤微环境中释放。该研究团队证明：携带白细胞介素（IL）-15的NG相对于普通全身游离细胞因子给药，NG使在癌症组织中的T细胞数量提高了16倍，并且在没有毒性条件下可以施用至少8倍剂量的细胞因子。这种改进后的治疗手段显著提升了通过小鼠T细胞和人嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法的在体肿瘤清除能力。
研究背景
过继细胞免疫治疗（ACT）是指，通过对自体免疫细胞进行体外激活和扩增，然后将其重新输回肿瘤患者体内，并辅以合适的细胞因子，促使其发挥杀伤杀死肿瘤细胞的功能。该疗法主要包括肿瘤侵润淋巴细胞（TIL）疗法、T细胞受体（TCR）疗法、嵌合抗原受体（CAR）疗法、细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）疗法、树突状细胞（DC）疗法、自然杀伤细胞（NK）疗法等。目前T细胞治疗实体肿瘤时，往往没有足够的免疫反应力度；但是如果辅助以非特异性的细胞因子来增强免疫效果，那么往往会过度增强免疫反应，导致全身性的炎症等副作用。该研究策略就是通过设计一种新型的方式来增强T细胞对于肿瘤的免疫效果，同时保证其特异性（只在相应的肿瘤微环境中发挥作用），以减少细胞因子的全身性反应而带来的严重副作用。
研究成果
1. 用于响应T细胞表面氧化还原反应变化的纳米凝胶设计
哺乳动物细胞通过一系列跨膜氧化还原酶在细胞外基质中进行氧化还原反应。受活化T细胞相对于未活化细胞其细胞表面游离硫醇水平将会升高，还原电位升高。用抗原呈递细胞刺激后，T细胞表面氧化还原活性进一步增加。基于这个原理：通过使用与T细胞质膜相结合的氧化还原纳米颗粒，利用T细胞表面的氧化还原活性来触发颗粒包被的细胞因子的释放来增强T细胞的活化，增殖。
图1 将活化的T细胞表面氧化还原活性与药物释放动力学联系起来。
2. CD45用作维持纳米凝胶的特异性锚
为了维持刺激，NG不能被载体细胞内吞。为了增加NG的细胞表面半衰期，研究团队使用单克隆抗体功能化的脂质体来筛选减缓T细胞内吞的表面蛋白，来用作NG的特异性锚。研究团队测试了CD2，CD8，CD11α，CD90和CD45作为候选受体，最终选出CD45用作维持纳米凝胶的特异性锚。
图2 细胞因子的表面修饰方案，以促进T细胞表面上有效且稳定的锚定。
3. 含有细胞因子的NGs促进体外T细胞的增殖
负载含抗CD45的NG并用抗CD3 / CD28珠子刺激后T细胞在5天内扩增了大约100倍，高于无载体的T细胞。这个结果表明NGs的细胞表面定位增强了T细胞的增殖。同时释放出的细胞因子也促进了体外T细胞的增殖。
4. T细胞在肿瘤微环境中发挥作用
研究人员接着在患有黑色素瘤的小鼠模型中研究携带有细胞因子背包的T细胞的作用。结果显示：有细胞因子支持的T细胞其自身扩增效率比无细胞因子的提高了1000倍，同时在无毒性的条件下可以施用至少8倍剂量的细胞因子。研究结果显示：该方法使得大约60%的小鼠治疗后肿瘤完全消失。最后，由于CAR-T细胞疗法是临床肿瘤治疗的重要方式之一，研究人员还评估了通过NG递送细胞因子这种方式是否也能对CAR-T细胞的功能产生积极影响。结果显示：通过NG递送细胞因子也具有增强CAR-T细胞疗法的潜力。
图3 将表达荧光素酶的U-87 MG人胶质母细胞瘤细胞（1.0×10 6）皮下注射到NSG小鼠中。在第7天，小鼠接受静脉注射相应细胞。研究不同治疗方式下小鼠体内的肿瘤清除能力。
文章总结
ACT近年来在某些血液癌症治疗中取得了显着的疗效。然而，ACT在实体瘤治疗中表现一般。其中一个障碍来源于具有免疫抑制的肿瘤微环境。免疫调节剂的应用会打破这个微环境，但这些细胞因子往往由于非特异性而存在很强的副作用（e.g.很强的炎症）。在这里，该团队展示了一种化学策略：将细胞因子通过特定的方式（NGs）递送并释放，提高ACT辅助药物治疗的功效和安全性。通过使用可以与T细胞受体感应的NGs，研究团队将组织特异性细胞信号传导（抗原识别）与药物释放联系起来。该化学策略补充了现有基因工程方法，精准控制ACT中 T细胞活化程度，扩增的位置和时间。
小编评论
“药物背包”T细胞疗法显著提高了T细胞免疫的功效，并且特异性强，全身炎症等非特异性副反应低，疗效显著。但是这种策略还是存在一定的局限性，例如当T细胞分裂时，其背负的细胞因子浓度会降低，以致降低耐久性。另外该方法的治疗效果还有很大的提升空间。下一步研究应该针对开发更好的细胞因子来刺激T细胞以期提高肿瘤清除的疗效。期待该疗法早日与其他疗法相结合攻克实体癌症。
参考文献：
[1] Tang L, Zheng Y, Melo M B, et al. Enhancing T cell therapy through TCR-signaling-responsive nanoparticle drug delivery[J]. Nature biotechnology, 2018.
联系客服
