文章论述了血管内皮细胞代谢途径在眼疾病和肿瘤中的重要作用，提出针对干预其代谢途径来治疗相关疾病的思路。
文章题目：Targeting angiogenic metabolism in disease
研究人员：中山大学中山眼科中心眼科学国家重点实验室副主任李旭日教授和比利时鲁汶大学血管生物学及代谢实验室主任Peter Carmeliet院士
发表时间：2018.03.23
期刊名称：SCIENCE
影响因子：37研究背景
由血管内皮细胞排列而成的血管为身体的每个细胞提供氧气和营养。当组织（或肿瘤）生长时，它们会刺激内皮细胞形成新的血管（血管生成），由此来得到更多的营养。因此，通过抑制血管生成来抑制肿瘤生长已经成为了临床疗法。 40多年来，抗血管生成药物致力于靶向血管生成信号蛋白，例如血管内皮生长因子（VEGF）。 然而，针对癌症和新生血管性眼部疾病的VEGF靶向治疗仍受到功效不足和/或耐药性的限制，因此需要寻求其他方法来进行治疗。 靶向内皮细胞代谢越来越受到科学家的关注，这可能成为抑制血管生成的有效途径。
研究成果
血管内侧由静止的（非分裂期）内皮细胞排列而成，以鹅卵石形态作为一种屏障发挥着功能。在血管新生期间，内皮细胞必须经历表型改变。 在血管生成信号如VEGF的诱导下形成迁移的尖端内皮细胞和增殖性茎内皮细胞（参见图1）。 尖细胞可以被更具竞争力的茎细胞代替，以便行使血管新生的导向功能。
图1 血管生成过程中的代谢途径
细胞代谢是将营养物转化为能量和生物质的过程。对于内皮细胞的存活，迁移和生长都至关重要，因此它在新生血管过程中至关重要。据推测，如果内皮细胞相应地调整它们的新陈代谢速率，内皮细胞只能执行相关生长因子的调控顺序，这表明内皮细胞代谢可以调节血管生成。内皮细胞中的几种代谢途径已被研究透彻，预示了新的治疗靶点。内皮细胞代谢领域的一个开创性观察结果是：内皮细胞已经适应了无氧糖酵解，即使它们暴露于高血氧浓度中。事实上，内皮细胞依靠糖酵解产生> 85％的能量以及三磷酸腺苷（ATP），远远超过大多数其他静止细胞。尖细胞利用糖酵解为其迁移提供能量，而茎细胞利用糖酵解产生能量并将糖酵解中间体转移至生物质合成的其他途径用于细胞分裂增殖。这种糖酵解依赖有几个优点：如果内皮细胞仅仅依靠氧化代谢，它们将不能够在缺血组织中新生血管; 远离血管，氧浓度下降速率得比葡萄糖快，这使得内皮细胞依靠无氧糖酵解在缺氧条件下持续增长; 尽管氧化代谢的葡萄糖ATP产量较高，但糖酵解可以更快速地产生ATP，从而使内皮细胞能够快速在缺血组织中血管化。
糖酵解在内皮细胞的关键作用解释了为什么在内皮细胞中缺乏糖酵解活化剂6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3（PFKFB3）的小鼠会有视网膜血管新生受损。另外，成纤维细胞生长因子2（FGF2）可以通过上调己糖激酶2（HK2）来刺激血管新生。内皮细胞代谢与其他细胞类型不同。大多数其他细胞类型使用葡萄糖和谷氨酰胺进行核苷酸合成，而内皮细胞却使用脂肪酸氧化（FAO）以及补充Krebs循环的底物来进行核苷酸合成。 因此，在内皮细胞中缺乏FAO调节因子肉毒碱棕榈酰基转移酶1A（CPT1A）的小鼠中，由于内皮细胞增殖减少，血管扩张受损。
氨基酸，例如谷氨酰胺和天冬酰胺是内皮细胞的另一重要营养来源。 谷氨酰胺用于生物质合成，维持氧化还原稳态（防止氧化应激）和其他过程。谷氨酰胺转换酶将谷氨酰胺转化为谷氨酸，从而影响补充碳源进入三羧酸循环，大分子生成和维持内皮细胞中的氧化还原稳态。谷氨酰胺代谢的抑制削弱了尖细胞的迁移和茎细胞的增殖，阻碍血管新生。谷氨酰胺代谢与天冬氨酸代谢有关。 它为天冬酰胺合成提供氮以维持细胞稳态。 因此，沉默天冬酰胺合成酶（ASNS）将会损害内皮细胞发芽，因此可将ASNS阻断鉴定为抗血管生成的有效方法。靶向内皮细胞代谢因用于抗血管生成来治疗肿瘤和眼部疾病而具有诱人的潜力。
一个突出的问题是哪些信号分子调节内皮细胞代谢。研究通彻这些分子信号可带来相应的治疗机会。在内皮细胞中，尖细胞诱导的VEGF和FGF通过上调PFKFB3和HK2的表达来刺激糖酵解，而茎细胞Notch信号通过下调PFKFB3的表达来降低糖酵解。通过减少糖酵解和线粒体呼吸作用，转录因子FOXO1充当了静息内皮细胞的调节开关。 另一个KLF2信号也可以引起类似的反应。因此，FOXO1或KLF2的抑制剂可用于缺血性或工程化组织中的血管再生。
内皮细胞代谢如何影响内皮细胞的功能呢？细胞突起中的糖酵解酶与肌动蛋白细胞骨架相互作用以用于细胞骨架重塑中内皮细胞的迁移。此外，通过增强核因子-κB（NF-kB）信号传导，糖酵解使得肿瘤内皮细胞对癌细胞具有粘附性。这些表型变化都可以促进癌细胞进入血液或者转移到远处组织。 了解代谢如何控制内皮细胞将增加靶向药物对血管新生缺陷研究的价值。
文章总结
肿瘤血管异常会促进癌细胞转移并降低化疗和免疫治疗的效果。 因此，减少这些异常为减少转移并改善其他治疗提供了机会。与健康内皮细胞相比，肿瘤内皮细胞具有更高的糖酵解水平。 阻断PFKFB3，将内皮细胞的糖酵解率降低20％至35％，足以抑制小鼠眼部新生血管形成和炎症性肠病模型中病理性血管的生成，并诱导肿瘤血管正常化，从而抑制肿瘤转移并改善化疗反应。开发小分子PFKFB3阻断剂任重道远。为了避免全身作用，目标应该是降低过热的肿瘤内皮细胞代谢速率，而不是完全关闭它，因为这会引起细胞毒性。实际上，小分子PFKFB3阻断剂在低剂量时诱导更有利于肿瘤血管正常化。CPT1或GLS1的药理学阻断也可减少小鼠眼部新生血管形成，表面了这些代谢酶有作为抗血管生成治疗靶点的潜力。在单细胞水平上对肿瘤和眼内皮细胞代谢的分析有望产生新的代谢靶标。 除了肿瘤和眼部血管生成外，其他血管内疾病（例如血管畸形和肺动脉高压）也可能受益于抗内皮细胞代谢疗法。值得注意的是，内皮细胞代谢也可以被调控以促进血管生长。这有益于缺血组织的再氧合。当淋巴管功能失调时，会出现淋巴水肿，因此无法治愈。改变内皮细胞代谢以刺激淋巴内皮细胞分化和生长以改善液体引流的潜力可能为这种疾病提供新的治疗机会。内皮细胞代谢研究尚处于起步阶段，但他们未来的研究着实令人兴奋。
小编评论
各种简单以及复杂疾病中内皮细胞的代谢研究一直是一个热点。由于内皮细胞作为血管和血液中细胞因子的第一道屏障，其代谢研究意义尤其显著。文章针对目前肿瘤和眼部血管疾病中内皮细胞的代谢研究做了分析和讨论，提出了控制内皮细胞代谢作为治疗相关疾病的潜在策略，为科学家最终攻破血管相关疾病提出了很好的研究方向。
参考文献：
[1]Li, X. and P. Carmeliet. Targeting angiogenic metabolism in disease[J]. Science, 2018,359(6382): 1335-1336.
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