研究人员:来自多家机构联盟(eg. International Agency for Research on Cancer, World Health Organization, Lyon, France. Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute, Sinai Health System, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada.)
发表时间:2017. 06
期刊名称:Nature Genetics
影响因子:27.958研究摘要
肺癌依旧是世界上致死率最高的癌症。众所周知抽烟是罹患肺癌的主要风险因素,但是据以往数据研究研究显示遗传因素大概占了18%左右。目前已经研究发现了很多肺癌的易感位点,例如CHRNA3、CHRNA5、 TERT这些基因,但是多数的易感位点的遗传性还没有被解释清楚。因此本篇对欧洲血统的14803个肺癌患者和12262个对照基于OncoArray平台进行基因分型,并整合已经发表的肺癌数据总共29266个肺癌患者和56450个对照进行GWAS分析。研究发现18个显著的易感位点,其中新发现的易感位点有10个。新发现的易感位点在不同的肺癌组织亚型上出现显著的异质性,其中4个位点与所有的肺癌相关联,6个位点与肺腺癌相关联。采用1425个正常肺组织样品,在eQTL(Gene expression quantitative trait locus)分析中发现三个候选基因:RNASET2、 SECISBP2L 、 NRG1。综上所述,深入研究目标基因可以为更深入的了解研究肺癌病理学提供可能。
分析
分析1:
分析条目及方法:
样品基因分型(基于OncoArray 基因分型平台)
逻辑回归分析突变和肺癌风险的相关性。
样品:过滤后使用的数据:14803个肺癌样品+12262个对照样品(欧洲血统)
分析2:
分析条目及方法:
OncoArray结果数据+以往发表过的肺癌数据,整合分析(GWAS)
样品:29266例肺癌样品+56450例对照(欧洲血统),详见表1.
结果:
不同的肺癌组织亚型之间的genetic architecture差异明显。(见图1)
GWAS分析得到18个位点突变达到显著相关水平,其中10个是新发现的。
10个新发现的位点有4个是与所有肺癌相关联,6个与肺腺癌相关。(见图1)。
表1 过滤之后分析使用数据的人口特征情况
图1 曼哈顿图展示不同肺癌组织亚型的患癌风险
分析3:
分析条目及方法:
分析18个易感位点与肺癌风险的相关性,主要有以下几个方面:
易感位点与正常肺组织基因表达量相关性分析。(正常组织样品量n=1425)
易感位点与基因组注释信息相关性分析。
易感位点与吸烟习惯相关性分析。
易感位点与Fagerström 检测尼古丁依赖性的相关性分析。
显著突变的SNP位点与肺功能的相关性分析。
结果:
4个和所有肺癌风险相关的易感位点
1p31.1:rs71658797 (odds ratio (OR) = 1.14, 95% confidence interval (CI) = 1.09 ~ 1.18, P = 3.25 × 10-11), 在FUBP1–DNAJB4基因附近。
6p27:rs6920364 (OR = 1.07 ,95% CI = 1.05 ~ 1.10, P = 1.3 × 10-8) ,在不同吸烟习惯患者中的异质性非常小。可以协同调节RNASET2基因。实验表明,随着RNASET2基因表达量的上调患肺癌的风险也随之升高。(见图2)
8p21: rs11780471 (OR = 0.87, 95% CI = 0.83 ~ 0.91, P = 1.69 × 10-8),这个位点协同CHRNA2基因(烟碱性胆碱能受体的家族成员之一)的表达(见图3b),并且局限于小脑(见图3c)。研究发现,携带这个位点突变的患者更倾向于是吸烟者和早年就开始吸烟的人(见图3d),意味着该位点可能通过影响吸烟行为而与肺癌相关。
15q21:rs66759488 (OR = 1.07, 95% CI = 1.05 ~ 1.10, P = 2.83 × 10-8),基因注释显示与rs66759488相关的突变基因会影响SEMA6D基因,但是eQTL研究没有明确的相关性,并且在吸烟习惯和肺功能上都没有主要的影响。
6个与肺腺癌相关的易感位点
15q21: rs77468143(OR = 0.86, 95% CI = 0.83 ~ 0.89, P = 1.7 × 10-16),这个位点协同CISBP2L基因的表达量,基因风险与此基因的下调表达相关(见图2)。实验表明rs77468143与肺功能相关。
8p12:基因表达量分析显示和肺腺癌相关,rs4236709协同NRG1基因。8p12发生的体细胞易位通常与NRG1的异常激活有关联,它的遗传风险位点与NRG1的表达下调相关。(见图2)。
10q24, 20q13.33:rs11591710 (10q24) 和 rs41309931 (20q13.33) 在BFC1 和RTEL1基因附近, rs7705526 在TERT基因附近。这些基因都与端粒长度相关。GWAS研究表明,长端粒且携带这些突变位点的人群更容易患肺腺癌。
11q23.3 :rs1056562 (OR = 1.11, 95% CI = 1.07 ~ 1.14, P = 2.8 × 10-10),rs1056562与AMICA1和MPZL3基因的表达相关,但是这些基因并没有和突变的等位基因有明显的一致关系。(见图2)
9p21.3:rs885518 (OR = 1.17, 95% CI = 1.11 ~ 1.23, P = 1.0 × 10-9),9p21.3包含CDNK2A等多个与多种癌症相关基因。
图2 散点图分别展示6q27, 15q21.1, 8p12 , 11q23.3四个易感位点与肺癌和肺cis-eQTLs的相关性
图3 8p21 肺癌易感位点在eQTL与吸烟习惯方面的研究
结论
本文阐明了12.3%的已发表的家族风险相关肺癌易感位点。
不同肺癌组织亚型中存在很大的异质性。
研究易感位点区域的目标基因,并发现、验证新的易感位点,这些工作将有助于深入的研究肺癌病理学。
参考文献:
[1] James D McKay, Rayjean J Hung, Younghun Han, et, al. [J].Nature Genetics, 2017.06 : Published online.
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