KRAS基因是肺腺癌中的一个很重要的驱动基因,在西方人群中的突变率为25%【1】,在中国人群中的突变率为8.3%【2】。虽然KRAS基因在肺癌中的突变率较高,但可惜的是一直没有有效的针对KRAS原位靶点的药物,其治疗方式只能从其下游分子靶标着手。
然而,不像具有EGFR或ALK突变的NSCLC接受靶向治疗可获得60-80%的ORR,接受下游靶标的MEK和PI3K/AKT抑制剂治疗的ORR只有不到20%。这说明与EGFR等驱动基因相比,KRAS突变的肿瘤具有更丰富的分子多样性。
Ferdinandos Skoulidis等【3】的研究显示:基因共突变(Co-occurring genetic events)是导致KRAS突变肺腺癌( KRAS-mutant LUAC)生物学异质性的主要原因。研究者通过对早期和化疗复发的肺腺癌患者的基于基因组、转录组、蛋白组学数据的综合分析,确定了KRAS突变肺腺癌患者的三个主要共突变亚组:
KL亚组( STK11/LKB1 和KRAS共突变)
KP亚组(TP53 和KRAS共突变)
KC亚组(CDKN2A/B 和KRAS共突变)。其中KL和KP居多。
先来了解一下STK11/LKB1:其编码一个丝氨酸苏氨酸激酶 ,通过AMPK信号通路及12个AMPK相关激酶调节细胞代谢,能量内稳定,细胞生长等;STK11/LKB1在肺腺癌中的突变率为16.7%,与KRAS共突变率为25.4%;STK11基因或它的蛋白产物LKB1的失活与“冷”的肿瘤免疫环境有关,不论在人类肿瘤还是基因工程小鼠模型中都伴随着浸润性细胞毒性 CD8+ T淋巴细胞的降低【4-7】。
Ferdinandos Skoulidis在另一篇文章中【8】研究了KL,KP和 K-only (只有KRAS突变)亚组接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的效果,发现:KL、KP、K-only接受免疫治疗的ORR分别为7.4%、35.7%、28.6%;并且KL组的PFS及OS要显著低于KRAS突变-STK11/LKB1野生类型(KP和K-only)的PFS和OS,如下图所示:
鉴于KL亚组较差的免疫治疗结果,Ferdinandos进一步研究了STK11/LKB1与PD-L1和TMB的关系发现:STK11/LKB1突变常见于中高TMB和PD-L1阴性的肿瘤中,如下图深红色区域所示:
IHC验证结果显示STK11/LKB1突变的肿瘤具有低密度的CD3+ (P=0.0019) and CD8+(P=0.0072) T淋巴细胞。
因此,STK11/LKB1 突变能够促发非T细胞浸润( non-T-cell-inflamed)的缺乏PD-L1表达的免疫环境。这也解释了上文中为什么带有STK11/LKB1 突变的KRAS突变患者接受免疫治疗会有差的ORR、PFS和OS。
尽管STK11/LKB1突变常见于PD-L1阴性的肿瘤中,但并不代表PD-L1表达的肿瘤中没有STK11/LKB1突变。而且研究者发现不论KRAS是否突变,STK11/LKB1基因突变与PD-L1阳性表达的NSCLC对PD-1抑制剂的原发耐药有关。PD-L1阳性表达的患者中, STK11/LKB1突变的患者接受PD-1/PD-L1治疗的 ORR 低于未突变患者的ORR( 0% vs 34.5%, P=0.026);
而且,STK11/LKB1突变患者的PFS和OS要显著短于未突变患者的PFS和OS:
Ferdinandos文章最后的结论是:STK11/LKB1突变是KRAS突变肺腺癌患者产生原发性耐药的一个主要原因。当然,研究者也有一个假设:STK11/LKB1突变是肺腺癌患者产生原发性耐药的一个主要原因。
这个假设有以下几个证据:1、无论KRAS状态,STK11/LKB1突变的患者相比于未突变患者有差的ORR和短的PFS及OS(如上文数据);2、STK11/LKB1突变TMBI/H患者接受PD-1抑制剂治疗具有短的生存期(小编未在文中体现该数据,详细可见参考文献);3、无论KRAS的状态,STK11/LKB1突变的肿瘤具有冷的免疫微环境。
1、Cancer Genome Atlas Research N. Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma.
2、The prevalence and prognostic significance of KRAS mutation subtypes in lung adenocarcinomas from Chinese populations.
3、Co-occurring genomic alterations define major subsets of KRAS - mutant lung adenocarcinoma with distinct biology, immune profiles, and therapeutic vulnerabilities.
4、Co-occurring genomic alterations define major subsets of KRAS-mutant lung adenocarcinoma with distinct biology, immune profiles, and therapeutic vulnerabilities.
5、The LKB1-AMPK pathway: metabolism and growth control in tumour
suppression.
6、STK11/LKB1 Deficiency Promotes Neutrophil Recruitment and Proinflammatory Cytokine Production to Suppress T-cell Activity in the Lung Tumor Microenvironment.
7、Whole-exome sequencing and immune profiling of early-stage lung adenocarcinoma with fully annotated clinical follow-up.
8、STK11/LKB1 Mutations and PD-1 Inhibitor Resistance in KRAS-Mutant Lung Adenocarcinoma.
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