脑性瘫痪（CP）是早产儿中最常见的神经系统疾病之一，在1000例活产婴儿中大约有2-3例患病。脑性瘫痪的一个常见定义是“一组运动和姿势发展的永久性疾病，导致活动受限，这些疾病归因于发育中的胎儿或婴儿大脑中发生的非进行性紊乱。” 脑瘫的临床表现因合并症而复杂化，包括智力障碍（ID），癫痫，视觉/听觉障碍，自闭症谱系障碍和运动障碍。这些附加特征增加了脑瘫的临床异质性并使诊断过程具有挑战性。
自1861年Little的原始报告以来，一些分类系统试图阐明脑瘫的不同临床表现，虽然发育早期引起脑损伤的氧气剥夺被认为是主要的病因，但坦率的讲由于大脑窒息引起的占当前脑瘫病例总数不到10％。根据运动障碍，解剖学分布和功能运动能力的性质和类型，业内专家针对运动特征进行分类，促进了对脑瘫患者的理解和管理。现在普遍认为脑瘫是一组临床表现的总称，这些不同的运动状况在病因，类型，严重程度和相关特征方面是有差异的的。尽管类别很多，但某些脑瘫病例无法准确分类到任何现有的病因类别中。
最近的几项研究有助于解释某些疑难脑瘫潜在的病因，说明了遗传因素在脑瘫病因学中的实质性贡献。相关疾病包括先天性代谢缺陷（IEM）和可能以脑瘫形式出现的罕见单基因遗传病，许多遗传代谢疾病有治疗干预方案，因此，必须及时准确诊断出这些疾病。脑瘫的其他遗传性疾病包括各种单基因综合征，以及染色体和甲基化异常。
全外显子组（ES）和全基因组测序（GS）加速了包括神经发育障碍在内的许多疾病的遗传学发现。全外显子组测序是鉴定新型和已知致病性罕见疾病变异的可靠方法，结合准确全面的临床表型全外显子组测序在可能具有单基因神经发育障碍的患者中产生高达68-89％的阳性诊断率。最近，在17个脑瘫病例中8个不同基因上寻找到9个发现了可能的致病变异，证明诊断成功率高达50％。
我们的研究旨在进一步解决和理解脑瘫的遗传原因。我们对来自49个未知病因的非典型脑瘫家庭的50个详细临床表型个体中应用了全外显子测序半自动生物信息学分析流程。
结果
共检查了49个患病个体的家庭。 表1列出了所有49名先证者的主要临床特征
65%的患者获得明确的分子诊断，其中28个患者为已知的疾病基因，四个为候选新基因（DGKZ, EPHA4, PALM, PLXNA2），17个为阴性结果。
治疗与干预
对于本研究中的许多家庭而言，分子诊断有助于结束诊断的艰难道路，改进遗传咨询以及定向获取社区中的服务和资源，其中8个患者由于8个致病基因(GNAO1,CSTB, GCDH, PAK3, TUBB4A, ATP1A3, RANBP2, and TBCK)突变改进了临床治疗方案。
1号患者（致病基因GNAO1）具有严重的运动障碍表型，对于药物治疗难以控制的肌张力障碍/运动过度危机，多次延长ICU入院时间，如其他患有这种情况的患者文献所述，这些发作/运动最终对深部脑刺激做出反应。2号患者（致病基因CSTB）、12号患者（致病基因PAK3）和15号患者（致病基因TUBB4A，这个基因游侠之前也诊断过）因为明确分子诊断给予神经递质补充。2号患者（致病基因CSTB）具有额外的运动障碍，伴有严重的肌阵挛和肌张力障碍。值得注意的是，脑脊液（CSF）水平的多巴胺和5-羟色胺代谢物显着降低，运动障碍随L-多巴/卡比多巴和5-羟色氨酸治疗而改善。具有髓鞘形成和基底神经节和小脑萎缩（H-ABC）的15号患者ACP15（致病基因TUBB4A）对多巴胺治疗反应良好，减少肌张力障碍并改善运动。12号患者（致病基因PAK3）表现出严重的自伤行为，并且CSF中的多巴胺代谢物水平低。用低剂量左旋多巴/卡比多巴和5-羟色氨酸治疗后，自我激励行为明显改善。由14号患者中的双等位GCDH突变引起的I型戊二酸尿症的分子诊断允许启动赖氨酸和色氨酸限制性饮食、和肉毒碱和硫胺素补充剂。此外，RANBP2缺陷的23号患者的分子诊断使得能够启动针对可能的免疫失调的主动措施（该基因在CD8和免疫系统功能中具有潜在作用）。
讨论
脑瘫经常是基于临床表现而不是基础病因学来定义，脑瘫诊断评估指南通常不包括常规基因检测，然而，医学中的遗传评估正在迅速发展，以基因组分析为主的新型诊断工具为更加复杂脑瘫的遗传病因提供了良好的机会。特别是在非典型脑瘫患者中，包括靶向代谢，组织，染色体微阵列和单基因/基因组研究在内的方法非常成功，通过将全外显子测序应用于49个具有非典型脑瘫的家庭，我们的工作有助于拓宽对脑瘫复杂遗传景观的理解，整体诊断率达到65%，并且使相当比例的确诊患者获得针对性干预与治疗。
游侠点评
之前听几位遗传学前辈讨论脑瘫患者由于没有获得诊断就送去康复医院康复，孩子非常痛苦却没有任何效果，其实在脑瘫患者中有相对比例的患者都是由于遗传原因所导致，对这些患者进行分子诊断有助于对症治疗及生育健康二胎
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