精准医学|寻找肿瘤免疫治疗疗效相关性强的因子

寻找疗效强相关因子的必要性

免疫治疗是一种治疗癌症的革命性方法。总体而言，肿瘤免疫治疗可以增加无进展生存率，但具体到每一个患者，则既有可能导致肿瘤缩小，也有可能仅能保持肿瘤稳定，更糟糕的则是肿瘤进展。如果能够在开展肿瘤免疫治疗之前，通过一些方法采集患者的相应数据，通过疗效相关因子评估此患者对该疗法应答的可能性高低以及患者可能获益的程度，从而为更可能应答的患者提供合适的免疫治疗方案，并且为潜在的无应答者提供其他可能更有效的治疗方案，避免浪费患者宝贵的治疗时间，同时减轻其身体负担和经济负担。

疗效相关因子的探索

目前，多项探索免疫治疗疗效相关性因子的研究正在开展，包括流式细胞术、酶联免疫斑点、单细胞网络分析、免疫组织化学分析、基因组分析、免疫测序、多重基因表达谱等。各种研究方法都有其优越性及局限性，多组学结合分析可能是未来的发展趋势。

下面以PD-1 / PD-L1治疗为例，简要介绍一下2个较前沿的疗效相关因子。

肿瘤突变负荷

Aaron M. Goodman课题组的一项回顾性研究显示，在不考虑肿瘤类型的情况下，用抗PD-1 / PD-L1治疗的患者中，较高的肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）与更好的结果相关，即更高的CR/PR率，更长的无进展生存期和总生存期。

对于抗PD-1 / PD-L1单一疗法，TMB低的患者响应率为4％（2/46），TMB中等的患者响应率为26％（9/34），TMB高的患者响应率为45％（10/22），而TMB非常高的患者（即每mb超过50个突变）反应率为67％（8/12）。TMB与应答程度呈正相关。

高维单细胞分析

Carsten Krieg课题组在Nature Medicine上报告了高维单细胞分析与抗PD-1免疫治疗的疗效相关程度。

研究者选取了20位黑色素瘤患者以及10位健康志愿者，在患者抗PD-1治疗12周前后分别抽取外周血用于分离外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC），然后对这些PBMC用流式细胞技术进行深入分析。

我们发现，在治疗前应答者较高表达HLA-DR，CTLA-4，CD58，CD45RO，较低表达CD3，CD27，CD28，而无应答者则与此相反。在细胞频率方面，应答者的CD4+T细胞和CD8+T细胞频率偏低，而CD19-HLA-DR+骨髓细胞频率与无应答者相比显著增高。在治疗前后，应答者中NKT细胞频率均更高，γδT细胞频率均更低。在肿瘤组织中，CD8+T细胞是更加富集的，结合PBMC中其比例更低，我们可以推测应答者的CD8+T细胞迁移能力更强。并且，在使用抗PD-1疗法12周后，应答者的CD4+T细胞和CD8+T细胞活性均增加。

在治疗前，应答者T细胞（CD3+CD56-）频率较低，CD14+单核细胞（CD3-CD19-CD14+CD16-HLA-DR+）频率较高。经过进一步计算，将经典单核细胞频率19.38%作为分界时，可以把应答者和非应答者很好地区分，在基线时单核细胞频率高于19.38%和低于19.38%的患者风险比有明显差异，表明在抗PD1治疗开始之前，经典单核细胞频率> 19.38％预示着更好的治疗反应和患者存活。

小结

1. 研究免疫治疗的疗效相关因子是肿瘤精准治疗领域必不可缺的一部分。

2. 各种各样的研究正在开展，目前尚未发现完美的独立因子。

3. 多组学并用是未来的研究方向。

4. 肿瘤突变负荷和高维单细胞分析与抗PD-1 / PD-L1疗法相关程度较高。

参考文献

1.      Masucci GV, Cesano A, Hawtin R, et al. Validation of biomarkers to predict response to immunotherapy in cancer: Volume I - pre-analytical and analytical validation. Journal for immunotherapy of cancer 2016;4:76.

2.      Goodman AM, Kato S, Bazhenova L, et al. Tumor Mutational Burden as an Independent Predictor of Response to Immunotherapy in Diverse Cancers. Molecular cancer therapeutics 2017;16:2598-608.

3.      Krieg C, Nowicka M, Guglietta S, et al. High-dimensional single-cell analysis predicts response to anti-PD-1 immunotherapy. Nat Med 2018;24:144-53.

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