当地时间12月1~4日，第60届美国血液病学会（ASH）年会在美国圣迭戈召开。这是交流血液疾病最新动态的最大规模的年度国际盛会，来自全球68个国家的近3万人参加了本次大会，其中中国学者代表达700多位。在此，笔者将简述本届ASH年会的新药临床研究、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）研究以及中国的临床研究经验。
马军教授与贡铁军教授在ASH 2018会议现场
急性髓系白血病（AML）
1、FLT3抑制剂
米哚妥林（midostaurin）已被美国食品与药物管理局（FDA）和欧盟批准用于AML治疗。新的特异性抑制剂奎扎替尼（quizartinib）、gilteritinib单药特异性更强、疗效更佳。Gilteritinib联合7＋3诱导化疗和大剂量阿糖胞苷巩固化疗、以及gilteritinib单药维持治疗AML成人患者的Ⅰ期临床试验中，完全缓解（CR）＋血细胞计数未完全恢复的CR（CRi）＋血小板未完全恢复的CR（CRp）率为93.9%。
2、IDH1/2抑制剂
针对复发难治AML患者，IDH2抑制剂单药有效率为27%，IDH1抑制剂为34%，且无论是否达到缓解，两组总生存（OS）时间均达到9个月；在达到缓解的患者中，两组OS期均达到19个月。IDH抑制剂联合标准剂量化疗，或联合低强度药物如小剂量阿糖胞苷、地西他滨、阿扎胞苷的临床试验正在进行，相信会有令人满意的结果。
3、BCL-2抑制剂
在75岁以上的老年AML患者中，venetoclax联合小剂量阿糖胞苷的客观有效率（ORR）在70%左右，联合阿扎胞苷的ORR为74%，1年持续缓解率分别为57%和69%，结果令人振奋。
另外几项口头报告均显示，在较年轻的老年患者中，venetoclax联合应用效果非常好。其中一项研究显示IDH抑制剂联合地西他滨治疗较年轻的老年患者获得100%的有效率，虽然病例数较少，但前景喜人，需要进一步扩大临床试验病例数加以验证，结果令人期待。Venetoclax的另一优点在于不良反应较少，应用方便。
4、免疫化疗方法（CD22、CD19-CD3）
将这两种药物用于缓解期患者以清除残留病，取得了较好的疗效，改善了患者的无疾病生存（DFS）率和OS率。CD22用于一线化疗，再应用CD19-CD3双抗清除残留病，也取得了令人欣喜的疗效，高达90%的患者可获得长期生存。
急性淋巴细胞白血病（ALL）
在高危ALL的治疗方面，既往可采用CAR-T治疗，但其持续缓解期（DOR）仅3~8个月，疗效一般。目前，可采用CD19/CD33双特异性抗体博纳吐单抗（blinatumomab）治疗高危的B细胞ALL，单药治疗可使复发/难治B-ALL患者的CR率达到35%~48%，并获得较好的长期生存。此外，CD22单抗联合双功能抗体亦可使复发/难治B-ALL患者的CR率达到35%左右。
骨髓增生异常综合征（MDS）
在MDS方面，既往治疗方案并不多且疗效不佳。今年ASH会议上，MD安德森癌症中心的研究表明，BCL-2抑制剂venetoclax联合去甲基化药物（地西他滨或阿扎胞苷）治疗中高危MDS，可使ORR达到76%，CR率亦达到46%，疗效堪称惊艳。此外，BCL-2抑制剂+去甲基化药物治疗中高危MDS患者，在提高疗效的同时，亦可降低MDS向AML的转化率
淋巴瘤
对于淋巴瘤，值得关注的研究包括以下几项。
1
新型BTK抑制剂zanubrutinib针对复发难治套细胞淋巴瘤（MCL）中国患者的Ⅱ期临床研究，总有效率达到84%左右，尤其是CR率令人震惊，高达59%。同时，安全性也非常良好，截至目前的相关毒副作用主要是1级和2级，严重的毒副作用非常少见。
2
对于非生发中心（non-GCB）型弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者，伊布替尼＋R-CHOP方案对比安慰剂＋ R-CHOP方案发现，＜65岁的non-GCB型DLBCL患者有生存获益，这是首个在新诊断DLBCL中疗效及生存获益优于R-CHOP的治疗方案。
3
CD20/CD3双特异性抗体mosunetuzumab治疗复发难治B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的Ⅰ期研究中期结果显示，在41%可评估的患者中观察到客观缓解，包括61%滤泡性淋巴瘤（FL）患者和33％DLBCL/trFL；在CD20单抗耐药及CAR-T治疗后复发的患者中仍能观察到疗效；所有获得CR的患者在中位随访372天时（范围95~690天）仍然保持CR状态。
4
Yescarta是美国FDA在2017年批准的一种CAT-T疗法，用于治疗复发/难治DLBCL，最佳ORR在8.7个月时为82%，在长期随访中CR率为58%。
5
美国纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）的研究人员在ASH年会上公布了他们研发的第二代CAR-T疗法治疗复发/难治性NHL的初步临床结果。这一CAR-T疗法在靶向CD19抗原的CAR-T细胞中加入了表达免疫检查点抑制剂的基因，将免疫检查点抑制剂和CAR-T疗法合二为一。
6
E1912研究首次比较了伊布替尼＋利妥昔单抗与FCR方案（氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗）对年轻初治慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的疗效差异。中位随访33个月，结果显示，无论在无进展生存（PFS）或OS方面，以伊布替尼为基础的方案均显示出明显的优势，并且安全性更佳。
PCYC-1102研究的7年随访结果显示，伊布替尼单药治疗CLL患者的ORR高达89%，并且7年的PFS率及OS率分别高达70%和85%。
7
BCL-2抑制剂venetoclax在CLL领域中亦有重要进展。CLARITY研究采用伊布替尼＋BCL-2抑制剂venetoclax治疗CLL患者，结果显示，12个月时骨髓微小残留病灶（MRD）阴性率高达81%，12个月 ORR超过90%。在另外一项Ⅲ期研究（MURANO）中，分别采用venetoclax＋利妥昔单抗、苯达莫司汀＋利妥昔单抗治疗CLL患者，结果显示，venetoclax＋利妥昔单抗方案的3年PFS率达到85%。这些研究均显示出venetoclax在CLL治疗中的良好疗效。
8
ECHELON-2研究结果显示，brentuximab vedotin联合CHP方案（环磷酰胺、多柔比星、泼尼松）应用于CD30阳性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的一线治疗，其ORR及CR率分别高达80%及接近70%左右。
9
在复发/难治经典型霍奇金淋巴瘤（R/R-cHL）的治疗中，国外的nivolumab及pembrolizumab，以及国内的信迪利单抗等PD-1/PD-L1抑制剂均显示出显著的疗效，单药治疗的CR率可达56%左右，ORR甚至达到100%。此外，基于良好的疗效数据，PD-1/PD-L1抑制剂有望代替ABVD方案（多柔比星、博来霉素、长春新碱、氮烯咪胺）成为霍奇金淋巴瘤（HL）的一线治疗。
多发性骨髓瘤（MM）
1
对于MM，selinexor是一种阻断核输出蛋白1（XPO1）的新型、口服药物。在Ⅱ期临床试验STORM研究中，对于五药耐药及接受过造血干细胞移植（甚至有2例为CAR-T治疗后复发进展）的患者，评价ORR为26.2%，其中2例患者取得严格意义的完全缓解（sCR，MRD阴性），2例CAR-T治疗后复发患者均取得部分缓解（PR）。Selinexor的作用机制不同于任何一种现有药物，有望改善耐药患者的治疗现状，其与其他药物的联合应用还在研究中。中国医学科学院血液病医院邱录贵教授将牵头国内selinexor多中心临床试验，预计明年开始入组。
2
POLLUX Ⅲ期临床试验的3年随访结果显示，DRd方案（daratumumab、来那度胺、地塞米松）的总有效率（93%对76%）、深度缓解率（30%对5%）、PFS期（未达到对22.8个月）及OS均显著优于Rd方案（来那度胺、地塞米松）。Alcyone Ⅲ期临床试验在不适合移植的新诊断MM患者中探讨了VMP方案（硼替佐米、美法仑、泼尼松）±daratumumab的效果。结果显示，随访27.8个月，两组ORR分别为90.5%（VMP＋D组）和73.9%（VMP组），深度缓解率分别为22.3%和7.6%，2年PFS率分别为63%和36%，年龄＞75岁亚组患者也可明显获益。
3
Tourmaline-MM3临床试验评价了自体造血干细胞移植（ASCT）后伊沙佐米（ixazomib）与安慰剂维持治疗的生存获益区别。中期分析结果显示，伊沙佐米组移植后PFS期延长6个月，复发风险降低接近40%。
另外，CAR-T疗法及免疫抑制剂的进展是今年ASH会议上MM领域最值得关注的方面，研究显示，BCMA-CAR-T能使复发/难治MM患者的中位OS期达到18个月，而联合PD-1/PD-L1抑制剂则可进一步将OS期延长8个月之久。
慢性髓系白血病（CML）
HQP135I是亚盛医药在研原创的1类新药，为口服第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶向BCR-ABL野生型和T315I突变。在可评估病例中，慢性期（CP）患者完全血液学反应率为96%，加速期（AP）患者为85%；66例可评估CP病例中，主要细胞遗传学反应率为67%，T315I突变CP的主要细胞遗传学反应率高达78%。
血友病A
既往的凝血因子往往容易产生抗体，进而使疗效不佳。今年ASH会议上的研究表明，新型的凝血因子Ⅷ在治疗血友病A患者时，抗体产生率低，低浓度应用便可显著提高患者的Ⅷ因子水平，疗效极其显著。
中国学者“组团”亮相
在大咖云集的ASH讲演台上，越来越多地听到了来自中国学者的声音。
★
北京大学肿瘤医院 宋玉琴
① Zanubrutinib用于MCL患者安全性和有效性的Ⅱ期临床试验
② Tislelizumab用于R/R cHL患者初步疗效和安全性的Ⅱ期临床试验
中国医学科学院血液学研究所 周文
p53介导NEK2高表达导致MM的进展和复发
北京大学人民医院 江倩
三代口服HQP1351 BCR-ABL抑制剂用于TKI耐药的CML患者安全性和有效性的Ⅰ期研究初步结果
苏州大学附属第一医院 傅琤琤
双次自体移植和联合输注CD19和BCMA CAR-T用于高危MM：来自临床试验的初步安全性和有效性报告
华中科技大学同济医学院附属同济医院 李春蕊
表达抗B细胞成熟抗原受体的T细胞用于浆细胞恶性肿瘤
成都总医院造血干细胞移植中心 刘芳
CLL-CD33复合CAR-T细胞诱导治疗难治性AML患者完全缓解：Ⅰ期临床试验的更新
西安交通大学附属第二医院 赵万红
针对复发/难治性MM患者的LCAR-B38M（一种针对B细胞成熟抗原的CAR-T疗法）开放研究的第1阶段更新分析
温州医科大学附属第一医院 江松福
低剂量的人scFv源BCMA靶向CAR-T细胞在复发/难治性MM患者中获得快速缓解和高完全缓解
中国科技大学附属第一医院 朱小玉
新型重组人血小板生成素治疗促进单脐带血移植后血液恶性肿瘤血小板移植：一项前瞻性随机对照试验
陆道培医院 陆佩华
CD19和CD22嵌合抗原受体修饰T细胞鸡尾酒疗法治疗B-ALL的可行性和安全性研究
陆道培医院 张弦
CD19 CAR-T细胞治疗B-ALL在包括髓外疾病（EMD）、高白血病负荷、BCR-ABL（+）突变、TP53突变和移植后复发在内的大型队列中的有效性和安全性
上海恒润达生生物科技有限公司 刘雅容
BCMA定向CAR-T治疗对复发或难治性MM的持续缓解
大会虽然已经结束，但全球血液病学工作者的思考和探索仍在继续。 “路漫漫其修远兮，吾将上下而求索”，让我们共同期待明年的ASH年会有更多令人鼓舞的新的研究成果发布。
作者 | 贡铁军 马军（哈尔滨血液病肿瘤研究所）
编辑 | 黄蕾蕾 郝冉（中国医学论坛报）
联系客服
