荷兰乌得勒支大学Paula Perez-Pardo等人于2018年12月15日在《Gut》上发表题目为《Role of TLR4 in the gut-brain axis in Parkinson’s disease: a translational study from men to mice》的文章。该研究表明帕金森患者具有增加的细菌内毒素特异性配体Toll样受体4（TLR4），肠屏障破坏和细菌移位标记，并且在结肠中具有更高的促盐基因谱的表达。此外，与鱼藤酮处理的野生型动物相比，鱼藤酮处理的TLR4-敲除小鼠表现出较少的肠道炎症，肠道和运动功能障碍，脑神经炎症和神经变性。
研究摘要
目的 最近的证据表明了肠源性炎症在脑部疾病中的重要作用，这为探索肠-脑轴在神经退行性疾病中可能发挥的作用开辟了新的方向。鉴于帕金森病（PD）患者的生态失调和结肠功能障碍的突出，我们提出Toll样受体4（TLR4）介导的肠功能障碍可能导致PD相关神经变性的肠道和中枢炎症。
设计 为了验证这一假设，我们在人体组织和PD小鼠模型中进行了研究。在来自患有PD和健康对照受试者和鱼藤酮或赋形剂处理的小鼠的结肠样品中测量炎症，免疫激活和微生物群组成。为了进一步评估TLR4信号传导在PD诱导的神经炎症中的作用，我们使用TLR4-敲除（KO）小鼠并口服鱼藤酮给药来模拟PD。
结果 与对照相比，PD患者具有肠屏障破坏，微生物移位标记增强并且结肠活检样品中具有更高的促炎基因谱。在这方面，我们发现细菌内毒素特异性配体TLR4，CD3+T细胞的表达增加，结肠活组织检查中的细胞因子表达，生态失调的特征在于PD患者中产生SCFA的结肠细菌的丰度减少。尽管在TLR4-KO小鼠中存在益生菌微生物群，但相对于鱼藤酮处理的野生型动物，TLR4-KO小鼠中的鱼藤酮处理显示出较少的肠炎症，肠道和运动功能障碍，神经炎症和神经变性。
结论 总之，这些研究表明TLR4介导的炎症在肠和/或脑炎症中起重要作用，这可能是导致PD神经变性的关键因素之一。
文中主要图片说明
图1 与健康对照组（HC）相比，患有帕金森病（PD）的患者的活检组织中的结肠通透性和相关结肠炎症以及免疫标记物均显示增加。
图2 与健康对照组（HC）相比，患有帕金森氏病（PD）的受试者的结肠活组织检查中观察到更高的促炎性环境。
图3 鱼藤酮帕金森病（PD）模型概括了在患有PD的人类患者中观察到的GI生理学，并且Toll样受体4（TLR4）-敲除（KO）部分地防止它们。
图4 Toll样受体4（TLR4）-敲除（KO）小鼠部分地保护免受鱼藤酮诱导的肠神经胶质炎症和结肠中的α-syn表达。
图5 与野生型（WT）-鱼藤酮小鼠相比，Toll样受体（TLR4）-敲除（KO）-鱼藤酮小鼠显示出较少的促炎小胶质细胞，多巴胺能细胞损失和行为缺陷。
图6 相关性支持肠道-免疫-大脑轴参与鱼藤酮诱导的帕金森病（PD）小鼠。
图7 评估野生型（WT）或toll样受体4（TLR4）-敲除（KO）（有或没有鱼藤酮处理）小鼠的微生物组分析。
图8 盲肠粘膜中属水平OTU的差异丰度。
图9 盲肠官腔内容物中属水平OTU的差异丰度。
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