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医麦客：基因疗法2.0
2018年12月20日/医麦客 eMedClub/--近日，总部位于意大利米兰的基因治疗初创公司Altheia Science宣布完成A轮融资，筹集资金达到了1,930万美元，大约1700万欧元，远远超过了最初的预测的1000万欧元。
Altheia Science由波士顿儿童医院的Alessandra Biffi和Paolo Fiorina于2017年创立，基于去年11月发表在Science Translational Medicine上的一项研究。该项研究发现，造血干细胞和祖细胞PD-L1遗传过表达或药理学恢复可逆转自身免疫性糖尿病。
众所周知，PD-L1是肿瘤免疫疗法中最常用的靶标之一，抑制其表达可以“释放T细胞的制动”，从而解除肿瘤微环境中的免疫抑制以攻击肿瘤细胞。不同于癌症中的免疫抑制，自身免疫性疾病是由于机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的，即机体的免疫系统没有分清敌我，过于活跃。
许多疾病相继被列为自身免疫性疾病，例如胰岛素依赖型糖尿病、多发性硬化症、类风湿关节炎、溃疡性结肠炎等。
既然免疫抑制可以通过抑制PD-L1来解除，那么反过来，上调PD-L1的表达是不是意味着能促进免疫耐受，从而克服自身免疫性疾病？没错，就是这样的想法促成了Altheia Science。该公司旨在开发一种基于慢病毒的自体造血干细胞基因疗法来上调免疫细胞中的PD-L1表达，使T细胞失活，从而避免其对健康组织的攻击。
联合创始人兼首席执行官Paolo Rizzardi（图片来源：Altheia Science）
Altheia的联合创始人兼首席执行官Paolo Rizzardi表示：“我们的融资活动的成功在意大利的A系列中是前所未有的。”这些资金将用于将该公司的自身免疫性疾病基因疗法推向临床。
Rizzardi希望在2021年开始进行多发性硬化症，1型糖尿病或两者的临床试验。针对1型糖尿病，治疗将阻止免疫系统对胰腺细胞的攻击；针对多发性硬化症，治疗将保护神经元的髓鞘。
反其道而为之：上调PD-L1的基因疗法
目前，1型糖尿病（T1D）没有治愈性的疗法，患者必须每天注射胰岛素以控制症状。T1D患病率约为10％，全球有超过2000万患者。预计到2024年，T1D市场预计将达到32亿欧元。
在T1D中，自身反应性CD4+ T细胞攻击并杀死胰岛β细胞，破坏胰岛素的产生。已经采取了许多方法来抑制这一过程，但很少为糖尿病患者带来真正的益处。
迄今为止，基于免疫学的临床试验未能治愈1型糖尿病（T1D），部分原因是这些方法是非特异性的。大多数免疫疗法仅仅是广泛的免疫抑制剂，并且与T1D中检测到的任何免疫异常无关。
波士顿儿童医院的研究人员发现，来自T1D非肥胖糖尿病（NOD）小鼠和糖尿病患者的造血干细胞和祖细胞（HSPCs）存在PD-L1表达缺陷，而当诱导血液干细胞上的PD-L1表达，在NOD小鼠中逆转1型糖尿病并在体外抑制人自身免疫应答。
（图片来源：sciencedaily）
1）在1型糖尿病中，自身反应性T细胞攻击胰腺中产生胰岛素的胰岛细胞；
2）Fiorina及其同事证明，控制糖尿病小鼠和人类血液干细胞的PD-L1蛋白质生成的基因调控因子网络发生了变化，通过基因疗法或小分子治疗血液干细胞可以刺激PD-L1的产生；
3）经过处理的干细胞表达PD-L1，是胰腺的原位；
4）在胰腺，这些无害的细胞与自身反应性T细胞结合，诱导免疫耐受，这逆转了小鼠模型的1型糖尿病。
Paolo Fiorina教授介绍PD-L1 HSPCs治疗T1D的思路
https://v.qq.com/x/page/h0815wl99n7.html
（视频来源：Altheia Science）
另外，在多发性硬化症的研究性小鼠模型中使用相同的技术证明了临床益处。
基因疗法2.0：扩大到更复杂的适应症
Rizzardi表示：“这种方法可能是治愈性的，因为它可以拯救目标组织并诱导宿主耐受，特别是在1型糖尿病中，从而防止自身免疫过程的复苏。”
Altheia已经收集了人体细胞和动物模型的数据，证明这种方法可以逆转1型糖尿病和多发性硬化症的病程。如果它被证明可以在人体中发挥作用，那将是一项了不起的壮举。首先，因为目前没有治愈这些疾病的方法。其次，因为它将是第一个针对不是由单个基因引起的疾病的基因疗法。
这开启了基因疗法2.0的道路，目标包括复杂的疾病。
欧洲的其他公司，如比利时的Imcyse公司和法国的NeoVac公司，也正致力于恢复1型糖尿病的治疗方法。今年9月，CRISPR Therapeutics宣布与致力于糖尿病再生医学的ViaCyte公司达成了一项协议，两家公司正在结合各自的技术，合作开发能够有效治愈T1D的“现货”干细胞衍生胰岛替代疗法。针对多发性硬化症，瑞士公司GeNeuro也正在采取措施改善疾病。
然而，Altheia似乎找到了一种可能扩展到多种自身免疫疾病的方法。如果该技术通过临床试验得到安全性和有效性的验证，它可以进入一个非常大的市场 - 患者迫切需要得到治愈性治疗。
研发管线（图片来源：Altheia Science）
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