疾病概述
Gilbert综合征（Gilbert Syndrome，GS）又称为体质性肝功能不良性黄疸，是由于肝组织摄取非结合胆红素障碍或微粒体内葡萄糖醛酸转移酶不足，致使血液中非结合胆红素显著增高而发生黄疸的一类较常见的遗传性代谢疾病，1901年Gilbert首先报告。Gilbert综合征临床表现特点为长期间歇性轻度黄疸，多无明显症状，在临床中易被误诊为肝炎。发病率大约为5%左右，男性多见，男女发病比例1.5 :1到7 :1，以青年期（15～20岁）发病最多见，可因紧张、劳累、饮酒、感染、受凉、腹泻、便秘、饥饿、或合并其他疾病而加重或诱发。一般情况良好，黄疸加重可有乏力、消化不良、肝区不适等症状。皮肤和巩膜轻中度黄染是唯一的体征。血胆红素波动在1～3mg/dl，高或低于此值也常看到。轻型一般不超过5mg/dl，重型可超过5mg/dl。
发病机制
在肝脏中非结合胆红素的葡萄糖醛酸化是胆红素转化、分泌、排泄的重要条件，GS患者有胆红素的生成、摄取、转运和结合的障碍，主要表现为尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UDP2glucuronosyltransferase，UGT)活力明显下降，仅及正常人的30%。UGT主要集中在肝内质网和核膜。UGT的活性依赖于大量同工酶的存在，它以尿苷-5二磷酸葡萄糖醛酸(UGA)为糖基供应体与底物结合，增加内源性和外源性物质的亲水性，使其更易于随尿与胆汁排出体外。该酶催化UDP2葡萄糖醛酸酶分子中的葡萄糖醛酸向游离胆红素的丙酸基转移，游离胆红素进入肝细胞后，被肝细胞浆内的两种低分子可溶性“受体蛋白”(Y，Z蛋白接受)带到滑面内质网，在酶的作用下进行结合，形成胆红素单葡萄糖醛酸和胆红素双葡萄糖醛酸。
根据其cDNA序列的同源性将UGT超基因家族分为四个亚族：UGTl、UGT2、UGT4、UGT8。人类UGTl基因定位于染色体2q37，包括5个外显子，第l外显子区域5’端由13个可替换的第1外显子(UGTlA)组成。即不同UGTl具有不同的第l外显子。在UGTl基因的3’端有4个共同外显子，即第2～5外显子，集中分布在6kb的区域内。启动子区域紧靠每个第1外显子转录起始点上游，即5’端方向，包括TATA盒序列。启动子的TATA盒序列位于UGT1Al转录起始点ATG上游-23~-38之间，即-ATATATATATATATAA-，简写为A(TA)6TAA。
UGT1A1是肝脏中关于胆红素葡萄糖醛酸化反应唯一的相关酶类。包括启动子在内的调控区在特异性内、外源性物质诱导下，转录因子与启动子结合而启动转录。转录后通过剪接形成mRNA，其方式为每一种第l外显子可分别与第2~5共同外显子总体相连接，形成多种特异的mRNA，进而翻译合成多种UGTl同工酶。每个第l外显子编码UGTl N端功能区的286个氨基酸，决定UGTl所催化底物的特异性，而第2~5共同外显子为保守区编码UGTl C端246个氨基酸，是不同的同工酶与葡萄糖醛酸结合的共同位点。对胆红素代谢起重要作用的同工酶称胆红素-UGT(B-UGT)，UGTlAl编码以胆红素为底物的UGT1(B-UGT)。此基因编码序列的突变可导致UGT酶结构的异常，从而发生结合功能的丧失或缺陷。启动序列(非编码序列)核苷酸的多态性，虽可产生正常结构的酶分子，但因其表达能力的下降而导致酶活性降低。
GS的UGTlAl基因突变包括两种类型：
Ø启动子插入突变，其遗传方式为常染色体隐性遗传。正常野生型纯合子为A(TA)6TAA/(TA)6TAA，简写为6/6；而纯合子为A(TA)7TAA/(TA)7TAA，简写为7/7；杂合子为A(TA)6TAA/(TA)7TAA，简写为6/7。研究表明GS患者的UGT1A1基因的编码区都是正常的，但UGT1A1基因的启动子区不是A（TA）6TAA结构，而都是A（TA）7TAA基因突变的纯合子。白种人发生率约为30%~40%，几乎均为7/7纯合子。亚洲人约为3%。UGTlAl基因启动子的突变是GS发病的重要遗传学基础。UGT1A1基因启动子序列突变基因的等位基因频率分布是有差别的，非洲人群频率高达36%，而亚裔人群只有3%，日本只有0.13。正常人群中这一基因突变的频率为40%。Bosma等通过研究确立了UGT1A1基因启动子区的基因突变是导致GS的主要原因。
Ø单碱基突变，主要发生在外显子，其遗传方式为常染色体显性遗传，可能存在不完全外显率。患者家族成员中可有25%~50%患病。东方人中多为此类型。
研究发现突变还可以发生在苯巴比妥反应增强元件(PBREM)。PBREM位于TATA上游3kb区域-34831/-3194，大小为290bp。在UGTlAl基因的PBREM存在T-3263G突变，引起转录活性显著降低。
表型的深入研究表明，除葡萄糖醛酸化不足之外，GS患者可能还存在其他遗传性或获得性胆红素代谢障碍的因素，如肝细胞摄取胆红素障碍或红细胞寿命缩短等，较常见的是嗜胆有机阴离子配体Y和Z蛋白的缺乏。
根据血清胆红素的浓度不同，Monaghan等将GS分为两型，其发病机制可能有所不同。
轻型（较多见），血清胆红素低于85.5μmol/L（5mg/dl），与UGT1A基因外显子1的TATAA序列中纯合子嵌入核苷酸变异有关，属常染色体隐性遗传型。粪内尿胆原正常，其发病机制可能为肝细胞摄取及转运非结合胆红素的过程有缺陷，如肝细胞浆内可溶性蛋白受体不足或其接受功能不良，造成肝细胞内非结合型胆红素的转运障碍，而影响了肝细胞对非结合型胆红素的摄取不良，但也可能有一部分轻症病人与重症病人的发病机制相同，是属于同一类型的，即由于葡萄糖醛酸转移酶活力减低不明显所致，但由于缺乏敏感检测技术，而与测不出极轻度酶活力的降低有关。
重型（比较少见），血清胆红素大于85.5μmol/L，发病机制与编码UGT1A基因区的杂合子突变有关，为常染色体显性遗传。常在新生儿期即出现黄疸，由于同时伴有肝细胞中微粒体内葡萄糖醛酸转移酶活力不足，而致肝细胞结合功能不良，造成非结合胆红素增高血症的黄疸。
临床表现
1.慢性间歇性或波动性轻度黄疸，有发作诱因，可有家族史，一般无明显症状；
2.体格检查出轻度黄疸外无其他异常体征；
3.一般肝功能正常，肝组织病理学检查正常，仅有血浆非结合胆红素升高，血清非结合胆红素水平升高，通常超过34~43μmol/L(2.0~2.5mg/dl)或为正常高限的2倍。
4.部分病例有乏力、消化不良、肝区不适；
5.肝脾无肿大或轻度肿大；
6.溶血性肝细胞性阻梗性黄疸证据；
7.相关病毒感染免疫学检测及溶血检测项目多无异常；
8.血象和骨髓象基本正常。
疾病诊断
Gilbert综合征诊断缺乏特异性，目前诊断标准可参考：
①黄疸是其唯一临床表现，常因过度劳累、饮酒、感染、受凉、饥饿、情绪波动而加重；
②青少年发病，随年龄增加黄疸逐渐减退，常有家族史；
③多数无症状或仅有乏力及轻度消化道症状；
④多次检验均显示非结合胆红素水平升高，尿胆红素阴性，尿胆原含量正常。无显性或隐形溶血性黄疸；
⑤血清转氨酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶、胆汁酸均正常；
⑥本证的特异性实验低热卡实验阳性；
⑦肝穿刺活检术为诊断金指标；
⑧预后良好，苯巴比妥治疗有效。并与12~18个月内随访2~3次无其他试验检查异常，即可诊断Gilbert综合征；
Gilbert综合征需与其他遗传性高胆红素血症鉴别，如Dubin-Johnson综合征、Rotor综合征和Crigler-najjar综合征。还应排除血溶性黄疸，特别是遗传性球形红细胞增多症。对于急、慢性肝炎后出现的肝炎后高胆红素血症尤其是非结合胆红素持续或反复增高的病例应注意有无Gilbert综合征的背景。
案例分享
患儿1，血液样本送康旭医学检验所，检测项目：遗传代谢病
致病性或疑似致病性变异：
以下临床表型与该基因相关疾病表型相匹配: Gilbert's综合征、新生儿高胆红素血症;
ACMG证据：PS1,PP5,BS1,BP4,BS2,PM3
解释如下：
在受检者UGT1A1基因发现c.211G>A（编码区第211号核苷酸由G变为A）的纯合核苷酸变异，该变异导致第71号氨基酸由Gly变为Arg（p.Gly71Arg），为错义变异。该变异可能导致蛋白质功能受到影响。受检者其父母该位点均为杂合子。该变异的致病性已经有文献报道，与Gilbert's综合征（Gilbert's syndrome）相关，参考文献： Combined UGT1A1 and UGT1A7 variant alleles are associated with increased risk of Gilbert's syndrome in Taiwanese adults. PubMed：17850628（所参考数据库：HGMD Pro及PubMed）。该变异属于多态性变化，在北京汉族人群中发生的千人频率为G=0.7718/A=0.2282；在中国南方汉族人群中发生的千人频率为G=0.8429/A=0.1571（所参考数据库：1000Genomes、dbSNP）。UGT1A1基因是Gilbert's综合征（Gilbert's syndrome）、Crigler-Najjar综合征I型(Crigler-Najjar syndrome, type I)、Crigler-Najjar综合征II型(Crigler-Najjar syndrome, type II)、暂时性家族性新生儿高胆红素血症(Hyperbilirubinemia, familial transient neonatal)的致病基因，均为常染色体隐性遗传方式（AR)。对于该类遗传方式，纯合变异可能导致发病。在受检者UGT1A1基因所发现的纯合变异分别遗传自受检者其父母，父母均为杂合子，符合常染色体隐性遗传方式，以上变异有可能是导致受检者发病的致病性变异，建议结合受检者临床表现进一步分析判断。
疾病临床症状：UGT1A1：Gilbert综合征[常染色体遗传性疾病、先天性非溶血性黄疸、血胆红素波动在1～3mg/dl，轻型一般不超过5mg/dl，重型可超过5mg/dl；肝UDP - 葡萄糖醛酸转移酶活性降低或缺失、苯巴比妥有效。]；
Crigler-Najjar综合征II型[常染色体隐性、黄疸、非结合性高胆红素血症，<20mg>；血清肝酶正常；UDP-葡萄糖醛酸转移酶活性降低或缺失、罕见疾病；苯巴比妥治疗导致胆红素浓度下降；另见Ⅰ型克里格勒 - 纳贾尔综合征（218800），其也源于UGT1突变（191740）、由尿苷二磷酸糖基转移酶1基因突变引起]；
暂时性家族性新生儿高胆红素血症[常染色体隐性、核黄疸；脑麻痹、新生儿未结合高胆红素血症、黄疸]；
一代测序验证结果:
样 品 | 检测基因 | 位 置 | 变异情况 | 变异类型 |
受检者 | UGT1A1 | chr2:234669144 | c.211G>A | 纯合 |
样 品 | 检测基因 | 位 置 | 变异情况 | 变异类型 |
父亲 | UGT1A1 | chr2:234669144 | c.211G>A | 杂合 |
样 品 | 检测基因 | 位 置 | 变异情况 | 变异类型 |
母亲 | UGT1A1 | chr2:234669144 | c.211G>A | 杂合 |
辅助检查及治疗
临床上常用的辅助检查有饥饿试验（低热量饮食试验），苯巴比妥试验，烟酸激发试验，口服利福平试验，肝脏穿刺。
低热量饮食试验2~3天内每天给予1674KJ饮食，若血浆间接胆红素值增加大于100%或增加25.65μmol/L，有诊断意义。恢复正常饮食后12~24h降至基础水平。
苯巴比妥试验：口服苯巴比妥2周，3次/d，每次60mg；敷完药物后测定血浆胆红素的浓度，多数病人黄疸改善，血清间接胆红素明显下降，甚至可以达正常。
肝脏穿刺普通病理染色均正常，UGT的免疫组织化学染色均有降低。为确诊增添了一个重要的客观诊断指标。
Gilbert综合征预后良好，无需特殊治疗；必要时可服用苯巴比妥有降低血胆红素的作用。
用药原则：胆红素葡萄糖醛酸转移酶诱导剂苯巴比妥口服，有助于血胆红素的降低。
参考文献
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