假如你的GWAS结果出现如下图的时候,怎么办呢?GWAS没有如预期般的扫出完美的显著信号,也就没法继续发挥后续研究的套路了。
最近,nature发表了一篇文献“Common genetic variants contribute to risk of rare severe neurodevelopmental disorders”,活生生的演绎了怎么将糟糕的结果自圆其说。
研究发现队列:英国人群
Ø6,987cases and 9,270 controls of European ancestry only
ØBOLTlinear mixed models
Øsexas a covariate
ØMAF≥ 5%
Øimputationquality score ≥ 0.9
重复队列:澳大利亚人群
ØThemajority(>95%) were under 18 years old
ØThemajorityof patients had developmental delay or intellectual disability,andmalformations involving at least one organ
研究表型:神经发育障碍(DDD)
研究方法:
研究结果:
DDD疾病的分布:
可见大多数个体主要表现为认知功能、学习能力迟缓,且受影响的器官大多数在3-4个。
过滤分析的人群(只挑选祖先为欧洲的群体,其他祖先来源的群体不被纳入分析):将PCA集中在欧洲的群体纳入后续的研究
GWAS结果:
表型这么繁多,不出意外的没有任何信号,但这不影响大神的心情,大神给出的解释是严重的罕见疾病没有信号也正常。
于是,接下来,继续做GWAS的常规套路,计算遗传相关性:
遗传相关性结果:
受教育水平、智力与DDD疾病负相关,精神分裂症、注意力缺陷多动症与DDD疾病正相关;
DDD疾病的常见变异遗传度为7.7%,与自闭症(h2 = 11.8%,s.e. = 1.0%) 和抑郁症 (h2 = 8.9%,s.e. = 0.4%) 的遗传度接近,说明常见变异也能影响罕见疾病的患病风险。(注:这一句是原文说的,文献的图片并没有展示出来)
多基因风险得分:
在DDD患者的常见变异中,与出生体重,身高,颅内容积,自闭症显著相关,这表明常见的遗传变异既影响总体风险,也影响通常被认为是单基因的神经发育障碍的临床表现。
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