文献速递 | ZEB1通过抑制SIRT3促进糖酵解影响胰腺癌不良预后

背景回顾

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胰腺癌恶性程度极高，手术切除率低，传统的放化疗均不敏感，五年生存率不足5%，是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤，占所有恶性肿瘤的1-2%。无论是在欧美还是国内，近年来胰腺癌发病率都有明显的上升趋势。

     目前的观点认为，胰腺癌的发生发展是遗传因素、环境因素等综合作用影响分子遗传学改变的结果。近年来，通过影响特定基因或分子的功能导致肿瘤细胞特异性死亡从而阻止癌症增殖或转移的靶向治疗开始越来越多的引起研究者及大众的关注。

发表期刊

将分子靶向治疗与传统的手术、放化疗相结合，或许能为改善胰腺癌患者预后、延长胰腺癌患者生存时间开辟一条新的路径。

上海市/复旦大学胰腺肿瘤研究所、复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科团队，通过实验发现ZEB1可以通过调控SIRT3的表达影响线粒体功能，抑制肿瘤细胞的有氧糖酵解，进一步促进肿瘤的侵袭转移。

该研究成果发表于《World Journal of Gastroenterology 》杂志。

研究方法

ZEB1 是锌指蛋白类转录因子，在多种肿瘤的起始、侵袭转移及复发中发挥重要作用，可能成为肿瘤诊断和治疗的新靶点，同时发现，ZEB1可以通过调控肿瘤上皮间质转化（EMT）进一步促进肿瘤侵袭转移。沉默信息调节因子3(silent information regulator 3 ，SIRT3)是线粒体基本的去乙酰化酶，而65％的线粒体蛋白是乙酰化赖氨酸，提示SIRT3对分子的修饰起着重要的调节作用。SIRT3能调节线粒体功能的许多方面，包括代谢、ATP生成、调节氧化应激反应等，其处于线粒体功能调节的关键地位，是代谢功能和细胞生存的中枢调节因子。研究发现，ZEB1可以通过调控SIRT3的表达影响线粒体功能，抑制肿瘤细胞的有氧糖酵解，进一步促进肿瘤的侵袭转移。

研究结果

在本研究中，我们发现ZEB1可以影响甲基化结合蛋白MBD1的表达，并发现这两个分子可以协同占据SIRT3的启动子区域，提示ZEB1与MBD1可以形成复合体调节SIRT3的表达。同时，我们也通过实验发现，ZEB1可以通过影响MBD1的表达，抑制胰腺癌中SIRT3的表达以维持肿瘤细胞的有氧糖酵解，从而为具有高度侵袭转移特性的胰腺癌细胞提供代谢支持。

回顾与总结

此外，本研究也提示了切断能量补给与抑制糖酵解可能是抑制胰腺癌转移的有效手段。同时，本研究也揭示了EMT与糖酵解之间的相关性，并为胰腺癌的治疗提供了新的方向。

第一作者

许文彦医师

上海市胰腺肿瘤研究所

复旦大学胰腺肿瘤研究所

复旦大学附属肿瘤医院胰腺肝胆外科

复旦大学附属肿瘤医院胆道肿瘤中心

胰腺肝胆外科

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