Journal Club
Journal Club 是每月一次上海市胰腺肿瘤研究所/复旦大学胰腺肿瘤研究所的学术交流活动。旨在推动胰研所科研发展，提高学术水平，鼓励学术交流。
本轮 Journal Club 由6位今年新入科的研究生做文献阅读汇报。6位同学在带教老师的指导下，各自选取一研究方向拟定汇报题目，查阅相关文献,分享观点与见解。同时邀请到了浙江省人民医院牟一平教授团队金巍巍博士莅临观摩指导。
专家合影
●左起：徐近教授 虞先濬教授 金巍巍博士
徐晓武教授 刘辰教授
主讲内容
1
魏妙艳
博士研究生
2018年8月，Olaparib（奥拉帕利，商品名：利普卓）作为首个PARP抑制剂在国内批准上市，用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗，这是第一个成功利用“合成致死”（synthetic lethality）概念的靶向药。一个世纪前基因学家在黑腹果蝇中首次发现合成致死现象，直至1946年其定义才得以明确：两个非致死基因同时失活导致细胞死亡的现象。即如果发现肿瘤中存在特定基因失活，那么用药物抑制它的合成致死搭档，就可以特异性杀死癌细胞，理论上不危害健康细胞。这样的策略有望实现更有效、毒性更低的个性化癌症治疗，是抗癌药物研发的新方向。近二十年来人们对合成致死寄予了厚望，那么综合近年的研究进展和临床疗效，合成致死着实是抗癌新药研发的黑马吗？演讲首先阐述了BRAC基因突变和PARP抑制剂的合成致死机制及临床效果，其次对正处于I期临床研究中的P53突变与WEE1抑制剂的合成致死机制进行介绍。接着针对8月份发表在Cancer Discovery杂志上关于E-Cadherin突变和ROS1抑制剂这一对新发现的合成致死基因对的发掘、体外体内验证的研究过程，作详细梳理。最后对目前胰腺癌等肿瘤领域研发中的潜在协同致死基因靶点作一小结。首个利用合成致死理念药物的惊喜疗效和批准上市，令我们看到了曙光，但其潜力并未得到充分挖掘，目前也存在诸多的开发难点，最大的困难是遗传与药理学方面的药物干扰结果并不能得到很好的重复和匹配。组合疗法/多合成致死疗法，即同时利用多种不同的合成致死效应的新型联合疗法，是合成致死原理的未充分开发方向。
2
刘梦奇
博士研究生
肿瘤细胞即使是在氧气充足的情况下也优先利用糖酵解途径提供能量，即“Warburg效应”，是肿瘤代谢最重要的特点。在肿瘤细胞中，葡萄糖摄取加强，而且优先进入糖酵解途径，氧化磷酸化途径受到抑制；同时细胞内乳酸的转运增强，防止乳酸堆积。P53可以通过抑制GLUT1和GLUT4来抑制葡萄糖向细胞内的转运；并且通过TIGAR 和 SCO2/COX途径来促进氧化磷酸化，抑制糖酵解的发生。同时p53还可以通过抑制乳酸转运体MCT1的活性来抑制细胞内乳酸的排出，从而使乳酸堆积通过负反馈调节抑制糖酵解。
其它抑癌基因如PTEN，RB，FBW7，p16，SMAD4等在胰腺癌的代谢过程中，也发挥着重要的作用。但相关研究还比较少，有待我们进一步去探索。
总之，肿瘤正在从越来越多的方面为人们探讨和认知，但怎样把这些分散的信息整合，以一个完整的形式展现出来才是我们真正的考验。另外，对肿瘤代谢的研究不仅为肿瘤治疗的黑暗局面照进了曙光，并且将有助于我们更好地理解生物代谢过程是如何相互协调以支持正常细胞的生长、增殖和分化。
3
李天骄
博士研究生
良好的CAR-T治疗需要良好的靶点选择，目前靶向PDAC的靶点包括mesothelin、CEA、HER2、MUC-1、PSCA、NK-R等。其中以靶向mesothelin的CAR-T治疗为代表，研究发现mesothelin高表达的胰腺癌患者预后更差，mesothelin可以通过NF-KB、IL-6、MMP-7等途径促进胰腺癌发生发展，这些成为靶向mesothelin的CAR-T治疗的基础。
胰腺癌的CAR-T治疗并非十全十美，主要不足包括“脱靶效应”导致机体正常组织的损伤，和“肿瘤免疫抑制的微环境”导致CAR-T抗肿瘤效能减退。经过改良和优化的CAR分子设计可以部分改善上述不足，靶向胰腺癌干细胞和胰腺癌间质为CAR-T治疗提供更多靶点，将CAR-T与其它治疗联合将为患者提供更加个体化、多元化的治疗方案。相信随着CAR-T治疗的不断发展成熟，将造福众多PDAC患者。
4
龚奕韬
硕士研究生
坏死性凋亡结合了坏死和凋亡这两种主要死亡方式的特点，是21世纪新发现的细胞死亡方式。由于结合了凋亡抗肿瘤的特点和坏死引起炎症并促肿瘤的特点，坏死性凋亡在癌症中呈现双重属性。有报道称它是抑癌的，也有报道称它可以促进肿瘤的发展和癌症的转移。而在胰腺癌中，坏死性凋亡被发现可以通过CXCL-1和Mincle这两种物质来诱导一个免疫抑制的胰腺癌肿瘤微环境而造成胰腺癌的进展。研究者称，免疫治疗在胰腺癌中收效甚微的重要原因即是T细胞在胰腺癌肿瘤环境中浸润和激活不足，而通过抑制胰腺癌中的坏死性凋亡有可能更多地激活T细胞，以增强免疫治疗在胰腺癌中的效力。同样，坏死性凋亡中的关键分子MLKL也被发现与早期胰腺癌术后病人的预后相关。研究者称，根据一个回顾性研究，MLKL表达低的病人常常会有比较差的预后，包括总体生存率的降低和无复发生存时间的减低。这不仅可以作为一种全新的判断胰腺癌患者预后的指标，还可以用来判断病人是否能在辅助化疗中得到获益。总之，坏死性凋亡在癌症中是天使还是恶魔，目前难以下定论，但是只要我们能够合理地利用，那么，任何物质都可能成为抗肿瘤领域的天使。
5
徐帅帅
硕士研究生
当肿瘤细胞侵犯神经后，不仅会影响病人的预后，也会影响病人生活质量。自主神经也会促进肿瘤进展，而手术或药物去除神经则报告显示减少了癌前病变、肿瘤生长和转移。当长期处于应激环境中，自主神经会使应激激素水平的增加，肿瘤表达的IDO、PD-L1和COX-2等的水平的提高，同时也会使免疫调节紊乱；并且β肾上腺素能受体在胰腺癌细胞中表达均有所增加，进而β受体阻滞剂的使用可能会延长肿瘤患者的生存期。同时有文献报告，交感神经促进肿瘤发生的早期阶段，副交感神经促进癌症转移。进一步探究肿瘤细胞神经侵犯的机制发现，癌细胞和周围神经系统之间存在双向化学通信，有可能肿瘤细胞主动侵入神经组织和神经细胞主动进入癌组织是同时发生的。肿瘤中的神经微环境中主要还有Schwann细胞等细胞，而Schwann细胞则可以促进胰腺癌间质上皮转变，也可以通过神经细胞趋化因子1、整合素6等促进肿瘤进展；具体到分子层面则包括神经营养因子，细胞因子，趋化因子，蛋白酶和一些细胞表面标志物等分子物质，如趋化因子是信号蛋白家族，具有在附近的响应细胞中诱导趋化性的能力，包括CCL2、CX3CL1、GAL，可以促进Schwann细胞与肿瘤细胞交流，进而促进肿瘤的神经侵犯。
6
张芜湖
硕士研究生
神经内分泌肿瘤（NET）是一种比较罕见的疾病，异质性高，出现在几乎所有的身体器官，通常位于胃肠道、肺、胰腺。目前NET面临的主要问题是诊断困难，临床症状缺乏特异性，确诊时已是晚期，以及疾病晚期缺乏有效的治疗手段。
肿瘤微环境是胰腺癌的研究热点，但是在NET中研究很少。目前没有文献综合阐述NET免疫微环境中免疫细胞和分子的功能，分类，其是否有预后作用，能否作为潜在的治疗靶点等。所以对此进行研究，有希望为神经内分泌肿瘤的诊疗提供新的思路。
NET微环境中的免疫细胞有肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、调节性T细胞等，免疫分子有PD-1/PD-L1、CD73等。
肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在pNET中，与较高的复发风险和较短的无病生存期（PFS）显著相关。以后的研究方向可以进一步明确M1和M2型巨噬细胞与NET预后的关系，M2型巨噬细胞上的受体可作为靶点进行研究。
现场临床医师和科研助理
就目前研究热点
展开热烈讨论
虞先濬教授点评：作为研究生应该有谦逊、好学、务实的科研精神，因此这种形式的文献阅读交流会很有意义，参与journal club文献汇报的研究生可以在汇报中寻找到自己研究过程中产生的问题和不足之处，各位带教老师可以现场给予详细解答与专业指导。同时这样每月一次的学术交流机会，为研究生开展科研工作指点迷津，又增进了师生之间的彼此了解。
倪泉兴教授总结：各位同学的文献汇报都进行了充分的酝酿和准备，你们作为胰研所的新鲜血液，读研期间要全力以赴，以饱满的热情投入到胰腺肿瘤的科研工作，在不断解决难题的过程中逐步提升科研能力，进而成为一名优秀的胰腺肿瘤科研工作者。同时要不断开拓眼界，积累科研经验，与自己的带教老师充分沟通，争取在课题选择、科研思路、写作方法方面有所突破，不断锤炼自己的科研能力。
胰腺肝胆外科
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胰腺神经内分泌肿瘤及少见肿瘤多学科
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