CANCER RES | 肿瘤细胞这么酸，为什么不会被毒死？

肿瘤因为生长过于快速，经常会形成缺氧环境，缺氧可诱导细胞代谢的转变而促进酸中毒的增加，从而产生高酸负荷。通常来说，当细胞内部的pH值降低时，细胞的增殖速度就会下降。但事实上，癌细胞怎么可能这么容易被自己酸死，毒死？

 

癌细胞可以说是体内最聪明的细胞，通过代谢改变，癌细胞开起解毒模式。研究表明，谷氨酰胺发挥着重要作用。通过释放氨来中和来自酸的质子，增加细胞与酸性环境的相容性，这也就是为什么癌细胞往往酸化其周围环境，而癌细胞内往往是碱性的原因。谷氨酰胺衍生的氨通过掺入的氨基酸进行再循环，帮助癌细胞完成生物合成，帮助再生，而不是它作为废物处理。那谷氨酰胺是怎么多出来的的呢？

近日，Cancer Research 上报道了这样一篇文章 :  Acid-induced downregulation of ASS1 contributes to the maintenance of intracellular pH in cancer，文章说明在癌细胞处于缺氧相关的酸中毒环境下，通过ASS1的下调，可以增加谷氨酰胺和谷氨酰胺衍生氨的积累，从而使癌细胞存活。

说到ASS1不得不先提一下，尿素循环 ( UC ) 。尿素循环是哺乳动物的主要代谢途径，主要是将以谷氨酰胺和氨形式存在的过量氮，转化为尿素来解毒。其中，精氨酸琥珀酸合成酶 ( ASS1 ) 就是催化该循环中的一个重要步骤，它直接与来自谷氨酰胺的天冬氨酸 ( glutamine ) 和来自氨的瓜氨酸 ( citrulline ) 结合，形成精氨酸琥珀酸盐 ( argininosuccinate ) 。

ASS1在多种多样的癌症中被下调，且在多种环境中发挥作用。在常氧条件下，ASS1的缺乏，导致ASS1底物--天冬氨酸可用性增加，通过CAD ( 氨基甲酰磷酸合酶2-天冬氨酸转氨甲酰酶 - 二氢转氨酶 ) 复合体促进嘧啶合成，从而促进癌细胞的增殖。

而在酸性和缺氧条件下，ASS1发挥何种作用呢？

 

在酸性和缺氧条件下，ASS1的水平降低，继而帮助癌细胞更好的生存。我们从下图就可以看到，ASS1敲低后，细胞的存活增加，细胞内的PH值上升，细胞内的谷氨酰胺水平增加。 

癌细胞外部PH往往低于其内部PH。癌细胞膜上这种独特的“逆向”pH梯度已成为癌症的新标志，并被认为能够增强癌细胞的转移潜能，同时保持其正常的细胞功能。而调节癌症pH梯度的主要转录因子之一是HIF1-α。在低氧条件下，HIF1-α上调，通过诱导例如酸挤出物单羧酸转运蛋白4 ( MCT4 ) 的表达以及膜CO2水合酶碳酸酐酶9和12的表达 (  CA9，CA12 ) 来维持癌细胞内PH ( PHi ) 。有趣的是，HIF1-α也可以下调ASS1水平。基于此，作者进一步研究了ASS1与癌症中缺氧相关基因表达之间的关联。TCGA数据显示ASS1的表达水平降低与缺氧特征基因更相关。同时发现，不同肿瘤类型中产生ASS1和MCT4表达水平之间的显著负相关。更有意思的是，在缺氧条件下HIF1-α诱导的ASS1的下调是会在过酸条件下进一步增强。总之，这些结果表明，在缺氧和酸性微环境下，ASS1水平与HIF1α-基因网络一起调节用于pH调节。 

HIF1-α可以直接或通过microRNA下调不同的靶基因。作者发现miR-224-5p在侵袭性黑色素瘤和胃癌中受HIF1α调节，在ASS1的3'UTR位点也显示出哺乳动物的保守结合位点。通过实验，最终证实癌细胞中的ASS1的下调，就是由Hif1-α介导的miR224-5p来诱导的。 

总的来说，在常氧条件下，ASS1下调通过酶复合物CAD，来增加嘧啶合成的天冬氨酸可用性来促进癌细胞增殖。而缺氧时，产生酸性环境，癌细胞中的ASS1表达通过Hif1-α介导的miR224-5p的诱导进一步下调，使得细胞更具侵入性并且依赖于ASS1的上游底物存活。 而ASS1的降低帮助癌细胞维持较高的细胞内pH ( pHi ) ，依赖细胞外谷氨酰胺减少，并显示较高的谷胱甘肽水平。因此，癌症中的ASS1水平在各种环境条件下被差异调节，帮助癌症进展。了解这些改变，可为日后特定背景下依赖癌症脆弱性进行针对性治疗提供了一定的帮助。 

参考文献：

Acid-induced downregulation of ASS1 contributes to the maintenance of intracellular pH in cancer.

doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1062

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