▎医药观澜/报道
【编者按】2017年，被医药行业誉为CAR-T元年。这一年8月，诺华的CAR-T产品Kymriah获批，用于急性淋巴性白血病的治疗。几周后，Kite Pharma的CAR-T产品Yescarta获批，用于特定类型非霍奇金淋巴瘤的治疗。这是人类历史上首两款获批的CAR-T疗法，也是美国FDA迄今为止获批的两款免疫细胞治疗药物。
CAR-T作为“活细胞”药物，与传统药物的开发有着很大的区别。简单来说，这类疗法是一种极为个体化的治疗，从患者的供血中分离T细胞，运用基因工程技术在体外给T细胞加入一个嵌合抗原受体基因，使其可以特异性识别和杀伤癌细胞，在体外扩增后再次注入患者体内，达到清除癌细胞的效果。复星凯特总裁王立群博士说：“近年来肿瘤治疗领域不断有新药上市，包括靶向疗法、检查点抑制剂和各种联合疗法等，确实有效地延长了患者的生存期。但我总觉得这还不够，虽然生存期延长了几个月或几年，但部分患者仍生活在肿瘤复发的阴影之下。现在的CAR-T疗法至少在血液肿瘤领域的两个适应症给绝境中的患者带来了治愈的希望，这是我们所有的医药人都最想看到的结果。”
复星凯特是美国Kite Pharma和复星医药去年在上海设立的合营企业，拥有Kite已获批上市产品Yescarta（axicabtagene ciloleucel）和后续两个TCR产品在中国的研发、生产以及商业化的授权许可。今年11月，复星凯特已启动Yescarta在国内的IND临床试验。
那么，CAR-T技术究竟有怎样的“魔力”，让一位一直从事传统药物研发的科学家转行成为细胞治疗专业领域的管理者？作为一项新兴的技术，是否会有一些局限？未来，免疫细胞疗法又会有怎样的发展可能？让我们一起走近王立群博士，与这位曾在百时美施贵宝（BMS）、宝洁、阿斯利康及葛兰素史克（GSK）等跨国药企出任重要管理岗位、拥有20多年丰富专业技术和管理经验的科学家，聊聊他的畅想与见解。
药明康德：您之前一直在跨国企业从事传统药物的研发，包括小分子和大分子药物。为何后来会选择复星凯特这样一家专注于CAR-T（嵌合抗原受体T细胞技术）细胞疗法研发的公司呢？
王立群博士：博士毕业后的十多年我一直在美国的跨国公司做研发。2007年回国，起初的八年也是加入了跨国企业的中国研发中心，之后萌生了加入初创企业的念头。
至于为何会选择CAR-T，是机遇也是巧合。我选择这个领域的时候，CAR-T还没有成为“热词”，在国内知道的人也很少。因为我想要做一些与传统小分子大分子药物不同的东西，于是加入了国内一家同时拥有免疫细胞平台及干细胞平台的研发公司西比曼生物科技。所以，当复星和Kite在上海成立合营公司的时候，对我个人来说，加入可以说是天时、地利及人和，或者说是水到渠成。在我职业生涯的后半程，能够站到这样一个崭新的、重燃热血的跑道，我真的觉得很幸运。
药明康德：看得出来，您一谈到细胞疗法，真的是非常的兴奋！
王立群博士：的确是。现在的CAR-T疗法在血液肿瘤领域的两个适应症里已经被证明给绝境中的患者带来了治愈的希望，12月初Kite Pharma在2018美国血液学会（ASH）年会上公布了Yescarta的两年随访数据。结果显示，101例难治性大B细胞淋巴瘤患者接受Yescarta治疗，中位随访27.1个月后，37％的患者在单次输注后仍然保持完全缓解。完全缓解是指使用现有最精密的检测手段，在患者的外周血或骨髓里已经测量不到肿瘤细胞，而不仅仅是肿瘤缩小或带瘤生存。这些数字意味着，原本已经面临绝境无药可治的患者中，超过三分之一的人无瘤生存时间已超过了两年。这个数据足以让所有人眼前一亮。
这就是为什么我一提到细胞疗法就这么兴奋。我们每天从事的工作，当它真正应用到临床，能够救命，救很多命，那就是我工作的意义！虽然CAR-T细胞疗法相比传统药物，其研发难度更大，成本也更高，治疗程序更复杂，但是看到它能够给患者带来这么好的疗效，我们更要知难而进，不断创新，让它落地。
药明康德：那么，这种疗法本身会有一些局限性吗？如何克服？
王立群博士：作为一项新技术，肯定是有的。去年FDA的批准上市是对CAR-T的有力肯定。既然临床已经证明它是可行的，那为什么类似的产品还没有遍地开花呢？这就说明技术本身还是有很多局限和挑战要去突破，不是那么轻而易举就能实现的。
首先，成功上市的两款产品针对的是B细胞表面标记CD-19，恰巧要消灭的也是B细胞肿瘤，也就是说，我们并不一定非要找到肿瘤特异靶标，只要杀死CD-19标记的细胞就可以了。于是，不管B细胞是肿瘤细胞还是正常细胞，都会被清除，而人体在一定的时间内对于B细胞的缺失可以耐受，那么顺理成章地因为这些优势和巧合，第一个CAR-T产品便诞生了。
接下来，我们能不能把这个技术扩展到其他肿瘤靶标上？这就是一个挑战。首先要求靶点的表达非常特异或专一。其次是制备。由于活细胞的制备过程必须是连续不能间断的，这对工艺开发的要求非常高。再次，不同患者的自体细胞进入制备流程之后，如何保证最终产品具有统一的质量属性，从CMC（化学、制造和控制）方面这也是挑战。所以，在产品开发工艺方面，要不断研究，不断改进。
同时，还要考虑如何缩短生产时间，实现更加自动化，减少人工操作可能带来的偏差，也减少人力成本。另外还有一种思路，取代自体细胞，使用异体细胞（健康供者）制备，以“现货”方式供应，既可降低成本，又可以解决临床应用便利问题。
药明康德：目前在国内免疫细胞疗法的开发情况如何？主要面临哪些机遇和挑战？
王立群博士：现在国外已经有两款CAR-T产品获批，这给了行业很大的信心。这是机遇，同样也是挑战。国内的企业和研究机构，在CAR-T研究和开发方面并没有很深的积累，所以大家都在扎堆做CD-19靶点的产品，谁都不愿意过早放弃，都想争做国内获批的“第一”，这无可厚非。但从整个行业层面看，投资、研发和临床资源利用的有效性方面就会比较欠缺，也会面临商业化后残酷的竞争。
相比其他研发领域，免疫细胞疗法领域我们与国外的差距不算太大，大家几乎都在同一起跑线上。目前国外获批的两款产品，有很多临床数据还没有很好地用转化医学的手段去研究、去挖掘，就算走在了前面，其实也未必比后面的人知道的多很多。
所以，在国内，如果能够聚集对免疫细胞治疗有热诚的科研人员，持续创新，把精力用在对的地方，以产品上市和产业化为目标，以惠及患者为最终目的，我相信一定会有好的成果。
药明康德：那么，如果我们在这个领域要不落后，持续走在前头的话，您认为从监管层面看，需要哪些支持？从行业层面看，需要怎样的努力？
王立群博士：美国和欧盟都明确了CAR-T的药监申报道路。2017年12月，中国原国家食药监总局发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》，明确了CAR-T走按照药品监管的规范路径。但现在国内还有声音说，要开放CAR-T作为医疗技术在已备案的医院进行临床应用。我认为，CAR-T绝不是一种简单的技术，它的工艺涉及非常高的质量控制要求，制备过程也非常复杂，具有典型的药品属性。
药物的审批上市需要经历严谨的IND审批，以及1期2期的循证试验和NDA审批。但如果作为医疗技术，就不在此列。所以我们的担心是，如果这种声音持续不断，也许会影响监管层的思路；如果开放作为医疗技术的路线，可能会由于缺乏统一的标准和严格的要求而良莠不齐。那对于整个CAR-T行业的发展以及临床应用都会起到负面影响。
药明康德：回到复星凯特，目前除了从Kite引进Yescarta之外，在研发管线方面您是不是还有一些其他战略布局？
王立群博士：是的。Yescarta是我们第一个产品，也是目前CDE批准的7个IND项目之一，正在临床试验阶段。
把Yescarta作为首款产品主要有两个原因。第一，临床证明这是一个非常好的产品，我们有责任用最快的速度引进中国，让中国患者也能得到最好的治疗，这是责任感；第二，初涉细胞治疗领域，我们可以自己慢慢去琢磨、去折腾，但是有一个成功的产品作为引导，帮助我们熟悉研发、生产、申报以及商业化的全过程，对之后独立持续开发细胞治疗新产品也是非常有益的。
复星凯特的策略是先学会走路，再练习跑步，然后学以致用。通过第一款产品的系统学习和实践，来开发整个创新产品研发管线。除了临床阶段的Yescarta及另外几款产品之外，我们还有非常创新的针对实体瘤的临床前Discovery（药物发现）项目。同时，我们也会充分利用外部各种合作和引进机会来丰富产品管线。
药明康德：CAR-T药物的商业化途径是否与传统药物不同？据了解，2017年美国批准的两款CAR-T产品，都比较昂贵，那么未来在中国您认为CAR-T产品会如何定价？如何让老百姓负担得起这样的新疗法？
王立群博士：从目前获批的两款产品看，申报和审批时间都比传统药品要短。有几个原因：首先，这两个药用于末线患者的治疗，这个阶段的患者已经是“无药可治”，没有别的治疗方案了，所以CAR-T药物的临床试验一般都是单臂，不需要跟其它某药物进行对照比较，从而临床试验时间少、周期短。其次，考虑到优秀的临床效果和紧迫的市场需求，注册申报病例要求少且可获优先审批，产品上市以后的应用数据仍要通报，以了解大批患者使用以后的情况。以Yescarta为例，Kite从IND申报，到NDA批准，一共耗时27个月，其中还包括了FDA的审查时间，这对于传统药物来讲是不太可能实现的。
当然，一款好药老百姓能不能负担得起，在很大程度上与产品的定价有关，但定价又与许多其他因素相关。我们的药目前正在临床试验阶段，确实还没有到确定价格的时候。跟大家期望的一样，我们也想让好药惠及更多患者，我相信一定能够找到那个平衡点，当然肯定不会是以美国的上市价格进行汇率兑换。
药明康德：未来5到10年，您认为免疫细胞疗法在中国可能发展到怎样的一个水平？这种疗法对于癌症治疗可能会带来怎样的突破？
王立群博士：我先描述一下人体与肿瘤对抗的情景：人体免疫系统是个防御系统，一旦发现肿瘤细胞，正常情况下会把它清除/杀死。肿瘤细胞非常“狡猾”，要在患者体内增长，它就必须逃逸宿主的免疫监测。因此它开发了一些机制可以让宿主的免疫系统对它熟视无睹。其中之一就是通过开启PD-1/PD-L1信号通路，使得T细胞对肿瘤细胞睁一只眼闭一只眼，任其嚣张生长。有了这个发现，近年来PD-1/PD-L1抗体药相当火。那么，关闭检查点抑制这个通路，去除了免疫抑制后，T细胞本身也要足够强大才有用，于是通过CAR-T强化T细胞，给T细胞装上特定的“导航仪”去再次识别并攻击肿瘤细胞。检查点抑制剂与CAR-T这两类药物的组合，将会为免疫治疗带来双剑合璧的突破。
我相信未来免疫疗法会有很大的发展空间，检查点抑制剂不会局限于PD-1/PD-L1，还有很多类似信号通路上的靶点可以开发。T细胞方面，不仅有三代四代CAR-T，也会有针对实体瘤的TCR-T（T细胞受体嵌合型T细胞）获批。到那时，免疫疗法的手段将更强大，选择也更多，不同的方案组合联用，可以想象那将是肿瘤治疗领域的春天。中国对免疫细胞产业有开放的政策支持，和有力的资金投入，未来5到10年潜力不可估量。但不管科学如何创新，技术如何突破，我们只有脚踏实地，心系对患者生命的尊重，心存对质量精益求精的执念，才能让科学落地，真正惠及患者。
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