【Nature Neuroscience】新机制！Aβ与tau“狼狈为奸”共同恶化AD发生发展

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种与年龄有关的慢性中枢性神经退行性疾病，临床上以短期记忆障碍、语言功能障碍、自我意识受损、视空间功能受损、计算力障碍以及折叠精神障碍等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆。

 

正常人和AD患者的大脑差异 

（图片来源：eMedicineHealth）

过去的研究表明，AD的病理性特征为神经元胞外的老年斑(Senile plaques, SPs)与胞内的神经纤维缠结（Neurofibrillary tangles, NFTs）[1]，其中SPs主要由β-淀粉样蛋白（Amyloid-β peptide, Aβ)沉积形成，在新皮层产生，向内侧大脑深处蔓延；而NFTs主要由tau蛋白组成，在边缘系统产生，向外侧新皮层扩散[2]。

 

胞外斑块与胞内NFT 

（图片来源：Drug Des Devel Ther.[3]）

尽管大量研究显示Aβ与tau蛋白的相互作用会加剧AD患者的病症，但究其在完整神经系统中的根本机制，我们尚未可知。为解决这一问题，麻省总医院Bradley T. Hyman 研究组于2018年12月17日在《Nature Neuroscience》杂志发表了最新工作[4]，他们发现tau蛋白可沉默大脑皮层神经元，此沉默效应可覆盖Aβ引起的激活效应。该研究首次发现tau蛋白与Aβ如何通过协同作用来破坏神经系统的完整性，也解释了抗Aβ疗法效果甚微的原因，极大提高了人们对AD领域的认知。

 

Bradley T. Hyman教授 

（图片来源：Massachusetts General Hospital）

结果

Aβ激活神经元而tau蛋白沉默神经元

为研究Aβ与tau蛋白的功能，作者使用2种转基因小鼠——APP/PS1和rTg4510，前者过表达人源Aβ形成大量SPs，后者过表达人源tau蛋白形成大量NFTs。他们在大脑皮质2/3层中注射AAV-GCaMP6f，通过双光子在体钙成像方法监测该脑区钙信号以洞悉其神经活性，发现6-12月的APP/PS1小鼠皮质2/3层中神经元被高度激活，而6-12月的rTg4510小鼠皮质2/3层中神经元活性显著降低，其中大量神经元被沉默（图1）。此结果表明Aβ激活神经元，tau蛋白沉默神经元。

接着，通过免疫组化染色，作者发现只有1.21%的GCaMP6f阳性神经元中形成NFTs，由此作者推测，NFTs对于神经沉默并不具有必要性。那么，这一推论真实可靠吗？

图1 Aβ激活神经元而tau蛋白沉默神经元 

（图片来源：Nat Neurosci.）

皮质2/3层神经沉默不需要NFTs的形成 

为验证上文中的推论，作者引入第3种转基因小鼠——rTg21221，此类小鼠过表达非聚集型人源tau蛋白，但神经元胞内并不形成NFTs。他们发现与rTg4510小鼠相似，6-12月的rTg21221小鼠皮质2/3层中神经元活性显著降低，同样大量神经元被沉默（图2），表明tau蛋白诱发的神经沉默并不依赖tau蛋白聚集形成的NFTs。

图2 皮质2/3层神经沉默不需要NFT的形成 

（图片来源：Nat Neurosci. ）

 Aβ与tau蛋白共同作用导致基因沉默

从上文结果中，我们了解到Aβ激活神经元而tau蛋白沉默神经元，那么这两种功能相反病理性蛋白共同作用的综合效应是什么呢？作者就此展开进一步研究。他们将APP/PS1小鼠与rTg4510小鼠或rTg21221小鼠杂交，通过双光子钙成像监测皮质2/3层神经元活性。令人意外的是，6-12个月的APP/PS1- rTg4510和APP/PS1- rTg21221皮质2/3层中神经元不再被高度激活，而是被大量沉默（图3）。此结果表明tau蛋白的抑制性效应覆盖了Aβ的激活性效应，最终导致皮质2/3层中大量神经元被沉默。

图3 Aβ与tau蛋白共同作用导致基因沉默

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 （图片来源：Nat Neurosci.）