阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是一种与年龄有关的慢性中枢性神经退行性疾病,临床上以短期记忆障碍、语言功能障碍、自我意识受损、视空间功能受损、计算力障碍以及折叠精神障碍等全面性痴呆表现为特征,病因迄今未明。65岁以前发病者,称早老性痴呆;65岁以后发病者称老年性痴呆。
正常人和AD患者的大脑差异
(图片来源:eMedicineHealth)
过去的研究表明,AD的病理性特征为神经元胞外的老年斑(Senile plaques, SPs)与胞内的神经纤维缠结(Neurofibrillary tangles, NFTs)[1],其中SPs主要由β-淀粉样蛋白(Amyloid-β peptide, Aβ)沉积形成,在新皮层产生,向内侧大脑深处蔓延;而NFTs主要由tau蛋白组成,在边缘系统产生,向外侧新皮层扩散[2]。
胞外斑块与胞内NFT
(图片来源:Drug Des Devel Ther.[3])
尽管大量研究显示Aβ与tau蛋白的相互作用会加剧AD患者的病症,但究其在完整神经系统中的根本机制,我们尚未可知。为解决这一问题,麻省总医院Bradley T. Hyman 研究组于2018年12月17日在《Nature Neuroscience》杂志发表了最新工作[4],他们发现tau蛋白可沉默大脑皮层神经元,此沉默效应可覆盖Aβ引起的激活效应。该研究首次发现tau蛋白与Aβ如何通过协同作用来破坏神经系统的完整性,也解释了抗Aβ疗法效果甚微的原因,极大提高了人们对AD领域的认知。
Bradley T. Hyman教授
(图片来源:Massachusetts General Hospital)
结果
Aβ激活神经元而tau蛋白沉默神经元
为研究Aβ与tau蛋白的功能,作者使用2种转基因小鼠——APP/PS1和rTg4510,前者过表达人源Aβ形成大量SPs,后者过表达人源tau蛋白形成大量NFTs。他们在大脑皮质2/3层中注射AAV-GCaMP6f,通过双光子在体钙成像方法监测该脑区钙信号以洞悉其神经活性,发现6-12月的APP/PS1小鼠皮质2/3层中神经元被高度激活,而6-12月的rTg4510小鼠皮质2/3层中神经元活性显著降低,其中大量神经元被沉默(图1)。此结果表明Aβ激活神经元,tau蛋白沉默神经元。
接着,通过免疫组化染色,作者发现只有1.21%的GCaMP6f阳性神经元中形成NFTs,由此作者推测,NFTs对于神经沉默并不具有必要性。那么,这一推论真实可靠吗?
图1 Aβ激活神经元而tau蛋白沉默神经元
(图片来源:Nat Neurosci.)
皮质2/3层神经沉默不需要NFTs的形成
为验证上文中的推论,作者引入第3种转基因小鼠——rTg21221,此类小鼠过表达非聚集型人源tau蛋白,但神经元胞内并不形成NFTs。他们发现与rTg4510小鼠相似,6-12月的rTg21221小鼠皮质2/3层中神经元活性显著降低,同样大量神经元被沉默(图2),表明tau蛋白诱发的神经沉默并不依赖tau蛋白聚集形成的NFTs。
图2 皮质2/3层神经沉默不需要NFT的形成
(图片来源:Nat Neurosci. )
Aβ与tau蛋白共同作用导致基因沉默
从上文结果中,我们了解到Aβ激活神经元而tau蛋白沉默神经元,那么这两种功能相反病理性蛋白共同作用的综合效应是什么呢?作者就此展开进一步研究。他们将APP/PS1小鼠与rTg4510小鼠或rTg21221小鼠杂交,通过双光子钙成像监测皮质2/3层神经元活性。令人意外的是,6-12个月的APP/PS1- rTg4510和APP/PS1- rTg21221皮质2/3层中神经元不再被高度激活,而是被大量沉默(图3)。此结果表明tau蛋白的抑制性效应覆盖了Aβ的激活性效应,最终导致皮质2/3层中大量神经元被沉默。
图3 Aβ与tau蛋白共同作用导致基因沉默
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(图片来源:Nat Neurosci.)
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