PIN1是Kras突变型胰腺癌
细胞生存的决定基因？
胰腺癌是一种具有高度恶性潜能的消化系统肿瘤，Kras作为胰腺癌最为主要的驱动基因之一，约有90%以上的胰腺癌存在Kras突变，并且Kras的突变激活参与了胰腺癌发生发展的多个过程。上海市/复旦大学胰腺肿瘤研究所围绕着Kras突变型胰腺癌开展了一系列研究。相继发表在《Cell Research》和《Clinical Cancer Research》的前期研究发现FBW7是Kras下游的重要效应基因，参与了胰腺癌的糖代谢重塑过程。但是，Kras依然是一个“undruggable”基因。
蛋白质中脯氨酸前的丝氨酸或苏氨酸的磷酸化修饰是一种细胞信号通路调控的重要机制，它在细胞的许多生命过程有重要作用，如细胞周期调节、转录、分化和增殖等。肽基脯氨酰顺反异构酶（peptidylprojyl cis-trans isomerase NIMA-interacting 1，PIN 1）能特异地识别和结合蛋白磷酸化的丝／苏一脯氨酰基序，催化磷酸化的丝／苏一脯氨酸肽键构型改变，从而改变磷酸化蛋白的功能。PIN1参与了许多信号通路的调节，而且在许多肿瘤中过表达，可加强和活化多种致癌信号，与肿瘤的发生发展有很重要的关系。
为了探寻Kras突变型胰腺癌细胞生长增殖的内在机制，上海市/复旦大学胰腺肿瘤研究所、复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科团队根据前期研究的基础上，通过研究FBW7上游的Kras/ERK/PIN1重要调控通路，从代谢角度出发，发现PIN1参与维持Kras突变型胰腺癌细胞内氧化还原水平的平衡，抵抗氧化应激性损伤，从而实现该型细胞长期生存的内在环境稳定。这也为开发胰腺癌的诊疗靶点提供了新的研究方向。该论文发表于2018年的《Cancer Research》。
该研究发现PIN1在胰腺癌组织中普遍高表达，组织内PIN1高水平的表达可以预测胰腺癌患者的不良预后，尤其是在Kras突变型胰腺癌或ERK高度激活的胰腺癌中。通过体内外实验，也证明了PIN1参与了胰腺癌细胞的生存生长的生物学行为。并且发现PIN1参与了胰腺癌细胞内的线粒体呼吸功能，沉默PIN1后可以显著升高细胞内活性氧（ROS）的水平，进而影响线粒体的基础代谢能力，从而严重威胁胰腺癌细胞的生存。
进一步研究发现PIN1对胰腺癌细胞内氧化还原水平平衡的维持，主要依赖于其协同c-Myc对NRF2的转录激活，从而上调抗氧化元件（antioxidant response element）相关基因。
这项研究阐述了Kras/ERK/NRF2功能轴促进胰腺癌的内在新机制，证明了PIN1可能是Kras突变型胰腺癌细胞抗氧化应激损伤过程中的决定性基因，也有助于我们通过打破细胞内氧化还原水平平衡的方向开发胰腺癌的靶向治疗策略。
第一作者
梁晨博士
上海市胰腺肿瘤研究所
复旦大学胰腺肿瘤研究所
复旦大学附属肿瘤医院胰腺肝胆外科
复旦大学附属肿瘤医院胆道肿瘤中心
胰腺肝胆外科门诊时间
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