划重点
1. 一例晚期肺腺癌患者初治使用传统ARMS法检测发现EGFR 19外显子缺失，一代EGFR-TKI治疗疾病进展后使用燃石朗克®检测发现EGFR T790M突变，奥西替尼治疗耐药后燃石朗康®检测，发现GOPC-ROS1融合
2. 主治医生根据NGS检测结果为患者调整了新的治疗方案，患者最终OS达到31个月
3. 该案例已在Journal of Thoracic Oncology（IF: 10.336）发表，这是GOPC-ROS1融合突变是奥西替尼获得性耐药机制的首次报道
病例：湖南省肿瘤医院肺胃肠内科 曾亮
导师：杨 农 主任 杨海燕 教授
案例背景：晚期患者多次寻求基因检测帮助
58岁的女性患者因咳嗽咳痰4月余入院检查，胸腹部CT显示患者右中肺结节，并右肺门及纵隔内多发肿大淋巴结，双肺多发转移瘤，锁骨上淋巴结活检，病理明确为原发性支气管肺癌（中央型、中分化腺癌，cT4N3M1 IVb期），使用ARMS法检测发现患者EGFR 19外显子缺失。
目前，针对非小细胞肺癌（NSCLC）激酶抑制剂（TKI）治疗的靶点包括EGFR、ALK、ROS1和BRAF等位点的突变或者融合，其中，EGFR是NSCLC靶向治疗最常见的靶点，PIONEER研究（NCT01185314）研究共评估了亚洲7个地区的1450例肺腺癌患者（97.8%）肿瘤中的EGFR突变状态；EGFR突变在女性患者与男性患者中的频率分别为：61.1%与44.0%；EGFR突变在从未吸烟患者中的比例为60.7%。对于EGFR突变阳性的患者，TKI在缓解率和FPS上显著优于化疗。该患者该检测出EGFR 19外显子缺失，意味着有了使用靶向药的临床选择。
根据检测结果，主治医生给予患者口服埃克替尼125mg tid的治疗方案，1月后患者复查CT显示右中肺结节较前缩小，并右肺门及纵隔多发肿大淋巴结较前缩小，双肺多发转移瘤较前缩小，疗效评价为PR，14个月后，复查CT结果显示患者疾病进展。
为了寻找EGFR-TKI获得性耐药的机制，主治医生推荐患者用再次淋巴结活检组织使用燃石医学朗克®产品进行NGS检测，并发现了EGFR T790M突变。
根据AURA3研究结果（EGFR T790M突变阳性突变的患者使用奥西替尼PFS可以达到10.1个月），患者开始接受奥西替尼 80mg qd的治疗，2月后复查CT结果显示右中肺结节较前缩小，并右肺门及纵隔多发肿大淋巴结较前缩小，双肺多发转移瘤较前缩小，疗效评价为PR，疗效维持8月后疾病再次卷土重来。
面对临床进展，主治医生建议患者可以再次选择向NGS检测寻求治疗希望，第三次基因检测，他们选择了燃石医学朗康®产品检测支气管黏膜活检组织，并新发现了KRAS突变和GOPC-ROS1融合变异。
案例难点：新发融合如何指导临床治疗
GOPC-ROS1融合虽然在既往文献有过报道，但经过仔细的文献检索，主治医生发现奥西替尼耐药后出现GOPC-ROS1融合并没有可以参考的报道，患者的临床治疗面临两个选择，第一是回归传统，使用化疗+/-抗血管生存治疗；第二是参考针对原发ROS1融合的用药（克唑替尼敏感），尝试奥西替尼+克唑替尼的联合治疗。
患者最终选择了奥西替尼80mg qd +克唑替尼 250mg qd的治疗方案，2月后复查CT结果显示，患者右中肺结节较前缩小，并右肺门及纵隔多发肿大淋巴结较前缩小，双肺多发转移瘤较前缩小，右肺炎性病变较前明显吸收。疗效评价为PR。
随后，患者继续口服奥西替尼+克唑替尼的治疗方案，直至2018年5月出现新一轮疾病进展，之后患者未返院治疗，2018年7月去世，总生存期达到了31个月，远远超过了晚期NSCLC患者的平均生存时间。目前该案例已在JTO发表，这也是GOPC-ROS1融合突变作为奥西替尼获得性耐药机制的首次报道。
案例总结：多次NGS检测有助于延长患者总生存期
1. TKI耐药后多次活检NGS检测，有助于我们更加深入了解疾病分子机制变化；
2. 得益于精准医学时代的到来，依据分子机制变化，可以为患者提供个性化治疗方案，延长晚期NSCLC总生存期；
3. 这是已发表文献中首次报道的一例奥希替尼耐药后出现GOPC-ROS1融合的案例，为罕见耐药机制的临床治疗提供了新思路。
该病例完整地记录了一例晚期肺腺癌患者，经三次组织检测，从EGFR 19DEL→EGFR 19DEL+T790M 突变→EGFR 19DEL+GOPC-ROS融合+KRAS突变的分子病理变化过程，鉴于第三次检测时方检测到GOPC-ROS融合，使用克唑替尼联合奥希替尼后一度再次出现PR，提示了GOPC-ROS融合为新出现的驱动基因的可能性。
目前已发现了14余种ROS1融合伴侣基因，以CD74-ROS1最常见。陆舜教授团队的研究告诉我们，与CD74-ROS1组相比，非CD74-ROS1组的PFS跟OS均显著延长，GOPC-ROS融合相比于已知融合，是否能对克唑替尼具有同样甚至更好的疗效呢？期待后续能有更多相关的数据来回答。
参考文献
Understanding and targetingresistance mechanisms in NSCLC. Nature Review.
GOPC-ROS1 Rearrangement as an Acquired Resistance Mechanism to Osimertinib and Responding to Crizotinib Combined Treatments in Lung Adenocarcinoma. Journal of Thoracic Oncology.
Efficacy of Crizotinib among Different Types of ROS1 Fusion Partners in Patients with ROS1-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer. Journal of Thoracic Oncology.
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